第一章

分子内多官能团化合物的成环反应

第一节　酮醇缩合反应

酮醇缩合反应（acyloin ester condensation）属于酯缩合反应的一种反应类型。羧酸酯与金属钠（或Na-K）在惰性溶剂（甲苯、苯、乙醚等）中反应，发生双分子还原，水解后生成 α -羟基酮（称为酮醇，acyloin），称为酮醇缩合反应，该反应是由Bouveault L于1905年首先报道的。

该类反应首先是酯羰基从钠接受一个电子，生成自由基负离子，两个自由基负离子结合生成 α -二酮。后者再从钠接受电子形成烯二醇钠，水解后得到 α -羟基酮。

反应中生成的醇钠会引起Claisen缩合副反应，但加入三甲基氯硅烷（可与醇钠作用）可防止Claisen缩合副反应的发生。

利用酮醇缩合反应可以合成长链的酮醇。大分子量的酯常常使用甲苯、二甲苯作溶剂。利用酮醇缩合由长链的二羧酸酯制备中等大小的环状 α -羟基酮化合物非常成功。六、七元环化合物的收率50％～60％，八、九元环的收率30％～40％，10～20元环的收率60％～95％，但都需在高度稀释的条件下进行反应，以防止或减少分子间的缩合。在高度稀释的条件下，可以大大减少分子间发生缩合的概率。更大的环也可以用此方法来合成，这是合成十或十元环以上的环状化合物的好方法。

酮醇缩合反应使用的溶剂主要有甲苯、二甲苯、苯、液氨、乙醚、THF等，最常用的是二甲苯。采用该方法，以二甲苯为溶剂，各种环状酮醇的收率如表1-1。

一般认为，反应按自由基型进行，副反应是生成二酮和聚合物。还认为酮醇在放置时，会缓慢氧化而生成原来的二元羧酸。

双键或三键的存在对反应没有影响，甚至可以存在苯环，已经用该方法合成了多种 n =9或以上的含苯环的环状化合物。

丁二酸酯利用该方法制备四元环化合物时收率很低，但加入三甲基氯硅烷，反应可得到中等至较高收率的2-羟基环丁酮。

环状的邻二羧酸酯也可以发生酮醇缩合反应。例如：

如下反式异构体也可以进行酮醇缩合反应：

很多环状的邻二羧酸酯也可以发生酮醇缩合反应。

金刚烷的邻二羧酸酯进行该反应时，情况略有特殊，烯醇硅醚的双键发生了变化。

反应在三甲基氯硅烷存在下进行时，可以将双负离子盐转化为双三甲基硅基烯醇醚，这种醚可以分离出来，而后进行酸性水解，最终得到酮醇。这是目前酮醇缩合的标准方法。该方法可以抑制Dieckmann酯缩合反应（注意：相同的二酯底物，Dieckmann酯缩合生成的环状化合物总是比酮醇缩合得到的环状化合物环上少一个碳原子）。

从上面的介绍来看，利用该反应容易合成大环化合物，长链化合物的两端必须接近才能形成环状化合物，这在构象上来讲是不利的。一种解释是假定反应物的两端在金属钠的表面某处相互靠近而生成（Makosza M，Grela K.Synlett，1997，267）。

利用酮醇缩合反应，已成功地合成了索烃化合物，尽管收率很低。

一些稠环化合物的二羧酸酯也可以发生酮醇缩合反应，例如如下反应：

含杂原子的二元羧酸酯同样可以发生酮醇缩合反应，生成含杂原子的环状化合物。例如：

酮醇还原后可以生成酮类化合物。例如：

酮醇氧化可以生成邻二酮，例如：

酮醇还可以发生其他反应生成新的环状化合物。例如：

酮醇缩合反应由于起始原料来源丰富，所以可利用酮醇缩合法制备大环麝香酮。 α ， ω -二元羧酸可以由植物油的脂肪酸来制备。

蓖麻油裂解可以得到 ω -十一烯酸，以其为原料可以合成 α ， ω -十五二酸、2-甲基- α ， ω -十五二酸、3-甲基- α ， ω -十五二酸、 α ， ω -十六二酸等。又如以菜子油中芥酸（顺式二十二碳-13-烯酸）为原料可以制备 α ， ω -十五二酸等。当然，不同的原料、不同的二酸，各具不同的处理和制备方法。例如2-甲基十五二酸的合成：

2-羟基环丁酮

C ₄ H ₆ O ₂ ，86.09

【英文名】 2-Hydroxycyclobutanone

【性状】 无色液体。bp 52～57℃/13.3Pa。 1.4613～1.4685。

【制法】 Bloomfield J J，Nelke J M.Org Synth，1988，Coll Vol 6:167.

1，2-双三甲基硅基环丁烯（ 3 ）

方法1

于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入无水甲苯250～300mL，9.6～9.8g（于0.4mol）洁净的金属钠，搅拌加热使金属钠熔融，剧烈搅拌制成钠砂。安上滴液漏斗，滴加由丁二酸二乙酯（ 2 ）17.4g（0.1mol）、三甲基氯硅烷40～50g（约0.4mol）溶于125mL甲苯的溶液，约1～3h加完。反应放热，几分钟后生成暗紫色沉淀。其间保持回流，加完后继续回流反应5h。冷却，氮气保护下过滤，乙醚或石油醚洗涤。将无色或浅黄色滤液减压浓缩，收集82～86℃/1.33kPa的馏份，得无色液体（ 3 ）18g，收率76％。 1.4331。

方法2

于安有搅拌器、回流冷凝器的干燥反应瓶中，加入洁净的金属钠4.8～5.0g（约0.2mol），金属钾8.0～8.2g（约0.2mol），慢慢加热制成低熔点的合金。加入无水乙醚300～330mL，剧烈搅拌至完全分散，慢慢滴加由丁二酸二乙酯（ 2 ）17.4g（0.1mol）、三甲基氯硅烷40～50g（约0.4mol）溶于125mL无水乙醚的溶液，控制滴加速度，使反应可以控制为宜。加完后继续将紫色反应物回流反应5～6h。氮气保护下过滤，乙醚洗涤。浓缩回收溶剂，剩余物减压蒸馏，收集82～86℃/1.33kPa的馏分，得无色液体（ 1 ）13.8～16.1g，收率60％～70％。

2-羟基环丁酮（ 1 ）

于安有搅拌器、通气导管、滴液漏斗、回流冷凝器的反应瓶中，加入甲醇450mL，鼓泡通入不含氧的氮气1h，氮气保护下于滴液漏斗中加入化合物（ 3 ）23g（1.0mol），而后慢慢滴加至反应瓶中。加完后继续回流反应24～30h。减压蒸出溶剂和甲氧基三甲基硅烷，剩余物减压蒸馏，收集52～57℃/13.3Pa的馏分，得无色液体（ 1 ）6.1～7.4g，收率71％～86％。 1.4613～1.4685。

环十三酮

C ₁₃ H ₂₄ O，196.33

【英文名】 Cyclotridecanone

【性状】 mp 32℃。

【制法】 杨国志.江西大学学报，1990，11（03）:50.

2-羟基环十三酮（ 3 ）

方法1

于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入干燥的甲苯100mL，洁净的金属钠2.4g，氮气保护。加热使金属钠熔融，冷却，制成钠砂。倾出甲苯加入乙二醇二甲醚130mL，氮气保护下加入三甲基氯硅烷31.5mL，保持48～51℃滴加巴西基酸二酰氯（ 2 ）6.6g溶于乙二醇二甲醚15mL的溶液，约5～6h加完。加完后继续搅拌反应1h。过滤除去无机盐，减压蒸出溶剂。剩余物中加入甲醇150mL，氮气保护下室温搅拌24h。减压蒸出溶剂，得粗品（ 3 ）2.8g。过中性氧化铝柱纯化，依次用己烷、苯、乙醚、乙醇洗脱，最后以己烷重结晶，得白色固体（ 3 ）2.4g，收率48％，mp 44～45℃。

方法2

于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入干燥的二甲苯300mL，洁净的金属钠5.0g，氮气保护。加热使金属钠熔融，冷却，制成钠砂。于110～120℃滴加由巴西基酸二乙酯13.2g与100mL二甲苯配成的溶液，于7h加完。加完后继续反应2h。冷至50～60℃，滴加甲醇30mL，再加入48％的醋酸以中和反应中的醇钠。分出有机层，依次用碳酸氢钠、水洗涤，无水醋酸钠噶。过滤，减压蒸出溶剂后，剩余物减压蒸馏，得粗品5.6g，己烷中重结晶，得纯品（ 3 ）4.4g，收率51.4％，mp 44～45℃。

环十三酮（ 1 ）

于安有搅拌器、分水器、滴液漏斗的反应瓶中，加入化合物（ 3 ）10.6g，锌粉12g，环己烷100mL，搅拌回流，于4h滴加浓盐酸60mL。反应完后，分出有机层，水洗，无水醋酸钠干燥。过滤，减压蒸出环己烷，得化合物（ 1 ），收率76％，mp 32℃。 XtyV3AeLbgVc3ryx37V2BAt3b9ISzoIZzFJibdKYI+TMyj9SWTK8QEha7UcN8ryY