Robinson-Sch Ő pf(罗宾逊-舍普夫)反应是指丁二醛、甲胺和丙酮二羧酸反应,最终生成脱品酮(颠茄酮)的反应。该反应是由RobinsonR于1917年首先报道的。
脱品酮(Atropine)被认为是第一个由简单底物为起始原料的天然产物的全合成。RobinsonR由于在天然产物合成方面的杰出贡献获得1947年诺贝尔化学奖。
从反应机理上来看,该反应属于Mannich反应。
含活泼氢的化合物,与甲醛(或其他醛)以及氨或胺(伯、仲胺)脱水缩合,活泼氢原子被氨甲基或取代氨甲基所取代,生成含 β -氨基(或取代氨基)的羰基化合物的反应,称为Mannich反应,又称为氨甲基化反应。其反应产物叫做Mannich碱或盐。以丙酮的反应为例表示如下:
Robinson-Sch Ő pf反应则是在反应中使用了二醛、至少氮原子上含有两个氢的胺和 α , α '-都有活泼氢的羰基化合物(如丙酮二羧酸),以此合成环状化合物,例如抗胆碱药物阿托品(Atropine)中间体的合成。Atropine的合成是利用Mannich反应进行的第一次仿生合成。
该反应的大致过程如下:
反应中进行了两次Mannich反应。
反应一般在弱酸或弱碱性条件下进行,这是与Mannich反应相似的。反应中可以使用的二醛从丙二醛到己二醛都可以使用。戊二醛除了有市售商品可以使用外,也可以由2-乙氧基-3,4-二氢-2H-吡喃在酸性条件下水解得到,直接用于相应的反应。
戊二醛与丙酮二羧酸和甲胺反应,生成如下脱品酮类化合物。
有时也可以利用2,5-二甲氧基四氢呋喃来代替丁二醛用于Robinson-Schöpf反应。例如:
若以丙酮代替丙酮二羧酸,虽然也可以进行此反应,但产物收率不高。若使用丙酮二羧酸酯,则反应可以顺利进行。生成的相应二酯水解、脱羧,生成脱品酮类化合物。
所用的胺类化合物,除了甲胺外,还可以使用乙胺、丙胺、异丙胺、苄胺、 β -羟基乙胺等,生成相应的 N -取代脱品酮。也可以使用氨(一般使用氯化铵代替氨)。
如下反应则是使用醛酮、氯化铵和丙酮二羧酸合成了相应的化合物:
当然,还有其他合成脱品酮类化合物的方法。例如:
Robinson-Schöpf反应广泛用于合成脱品酮类化合物,脱品酮类化合物是药物合成的重要中间体,也是一些天然生物碱类化合物合成的重要中间体。例如天然产物Precoccinelline和Coccinelline的合成(Stevens R V,Lee A W M.J Am Chem Soc,1979,101:7032)。
假石榴碱
C 9 H 15 NO,153.22
【英文名】 Pseudopelletierine, N -Methyl-9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-one
【性状】 黄色固体。mp 47~53℃。溶于氯仿、乙醇、乙醚,可溶于水。
【制法】 孙昌俊,曹晓冉,王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京:化学工业出版社,2007,436.
于反应瓶中加入甲胺水溶液150mL(1.6mol),水150mL,冷却下慢慢滴加浓盐酸80mL,而后加入戊二醛( 2 )110mL(0.55mol),水600mL。再加入丙酮二羧酸( 3 )100g(0.68mol)溶于1000mL水配成的溶液。通入氮气,加入十二水合磷酸氢二钠88g(0.25mol)与氢氧化钠7.3g(0.18mol),溶于200mL水配成的溶液。此时反应体系的pH在2~3,为无色透明溶液。于50℃左右搅拌过夜,反应体系有一氧化碳气体逸出,反应液盐酸逐渐变深,pH升至5左右。加入浓盐酸50mL,沸水浴加热反应2h,以使脱羧完全。冷至室温,用氢氧化钠溶液调至pH12。用二氯甲烷提取(250mL×6)。合并提取液,无水硫酸钠干燥,浓缩至500mL左右,过Al 2 O 3 层析柱,用二氯甲烷洗脱。洗脱液减压蒸出溶剂,冷后析出黄色假石榴碱( 1 )55g,收率65%,mp 47~50℃
(3 S ,5 R ,7 aR )-5-(苯并三唑-1-基)-3-苯基[2.1- b ] 唑并吡咯啉
C 18 H 18 N 4 O,306.37
【英文名】 (3 S ,5 R ,7 aR )-5-(Benzotriazol-1-yl)-3-phenyl[2.1- b ]oxazolopyrrolidine
【性状】 mp 139~140℃。
【制法】 [1]Katritzky A R,Cui X L,Yang B Z,Steel P J.J Org Chem,1999,64(6):1979.
[2]Amedjkouh M,Westerlund K.Tetrahedron Lett,2004,45:5175.
于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应瓶中,加入2,5-二甲氧基四氢呋喃( 2 )1.3mL(10mmol),0.1mol/L的盐酸40mL,回流反应1h。冷却至室温,加入苯并三唑1.19g(10mmol)和( S )-苯甘氨醇1.37g(10mmol)溶于100mL二氯甲烷的溶液,剧烈搅拌反应过夜。分出有机层,以2mol/L的氢氧化钠溶液洗涤3次,水洗2次,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,剩余物用乙酸乙酯重结晶,得化合物( 1 ),收率80%,mp 139~140℃。