钛酸四异丙酯、Grignard试剂与羧酸酯(或加入烯)反应,生成环丙醇衍生物,该反应称为Kulinkovich反应,又称Kulinkovich反应环丙基化反应,是由Kulinkovich于1989年首先报道的。
在相似条件下,酰胺可以转化为环丙胺类化合物,此时称为Kulinkovich-De Meijere反应。
该反应的大致过程如下:
反应中钛酸四异丙基酯与二分子的乙基溴化镁反应生成二乙基钛中间体(Ⅰ),(Ⅰ)对热不稳定,随后迅速发生 β -氢消除、歧化,生成乙烷和钛杂环丙烷活泼中间体(Ⅱ)。(Ⅱ)作为1,2-双碳负离子等价物,其较弱的C-Ti键接受酯羰基的插入反应,得到氧-钛杂环戊烷中间体(Ⅲ),(Ⅲ)重排生成酮(Ⅳ)。上述插入过程再重复一次,(Ⅳ)的羰基分子内插入C-Ti键中,再进行一次烷基化,得到环丙醇衍生物中间体(Ⅴ)。这是整个反应的限速步骤,被还原的钛(Ⅱ)也在此步骤被氧化为钛(Ⅳ),(Ⅴ)实际上是一种烷氧基钛化合物,与反应中使用的钛酸四异丙基酯在结构上相似。它可以与Grignard试剂作用,再生烷基钛,从而实现一个循环。环丙氧基溴化镁最后水解得到环丙基醇衍生物。
反应中除了使用Ti(OPr- i ) 4 之外,还可以使用ClTi(OPr- i ) 3 、ClTi(OBu- t ) 3 、Ti(OBu- t ) 4 等。该反应最初使用化学计量的烷氧基钛,后来逐渐发展为仅使用催化量的烷氧基钛。Corey[Corey E J,J Am Chem Soc,1994,116(20):9345]则发展了含有Addol配体的手性钛,实现了不对称合成。
常用的溶剂为乙醚、THF、甲苯等。
该类反应除了使用乙基Grignard试剂外,也可以使用高级的Grignard试剂。
该反应适用的范围很广,可以合成烷基、烯基、环烷基、卤代烷基、缩醛基等取代的环丙醇衍生物。二元羧酸酯、三元羧酸酯发生此反应时,可以生成双或三环丙醇类化合物。例如:
当使用2-取代的乙基溴化镁与羧酸酯反应时,可以得到1,2-二取代的环丙醇衍生物。例如:
在没有其他螯合物存在的情况下,上述反应的非对映选择性的很高,主要生成 cis -产物。
DeMeijere对上述反应进行了改进,以 N , N -二取代酰胺代替羧酸酯,得到了 N , N -二取代的环丙胺类化合物。
实验证明,随着酰胺分子中R 1 和R 2 体积的增大,环丙胺的收率逐渐下降。当使用 N , N -二叔丁基甲酰胺时,收率只有20%。
由于氮上的苄基容易在钯催化剂存在下氢解脱去,所以,可以用这种方法合成氮上不含取代基的环丙胺。
若在反应体系中加入烯烃化合物,则可以发生钛中间体上配基的交换:
钛酸四异丙基酯与2分子乙基溴化镁反应生成中间体(Ⅰ),(1)发生消除生成(Ⅱ),(Ⅱ)的共振结构为(Ⅲ),(Ⅲ)的乙烯基被苯乙烯基交换,生成(Ⅳ),(Ⅳ)再与羧酸酯反应,则最终生成新的环丙醇衍生物。
在上述反应中,若不加苯乙烯,则只有乙烷放出,并生成1-甲基环丙醇。但加入苯乙烯后,则放出乙烷和乙烯,并生成2-苯基-1-甲基环丙醇。
与苯乙烯不同,1-庚烯和其他一些烯烃在催化量的钛酸四异丙基酯存在下没有得到满意收率的1,2-二取代的环丙醇。但在过量有机镁试剂和与酯等摩尔的钛酸四异丙基酯存在下,可以与端基烯烃发生配基交换生成中等或中等以上收率的1,2-二取代环丙醇衍生物。也可以使用位阻大的环戊烯或环己基格式试剂。
除了降冰片烯,其他许多端基烯都可以实现环丙基化反应。该反应适用范围很广,分子中含有多取代的烯键、卤素原子、羟基、硅氧基、烷氧基、缩醛基、二烷基氨基、酰氧基等的烯烃,都可以进行该反应。
如下羧酸烯丙基酯则可以发生分子内的环丙基化反应。
烯与酰胺、分子中含有酰胺基和端基烯基的化合物也可以发生类似反应。例如:
Szymoniak以腈为反应底物,得到氨基环丙烷衍生物,称为Kulinkovich-Szymoniak反应。
此时的反应机理与Kulinkovich反应机理相似。
双环亚丙基
C 6 H 8 ,80.13
【英文名】 Bicyclopropylidene,Cyclopropylidene cyclopropane
【性状】 无色液体。bp 100~102℃。易聚合。
【制法】 De Meijere A,Kozhushkov S I,Sp当thT.Oth T.Org Synth,2000,78:142.
1-环丙基环丙醇( 3 ):于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器的四口反应瓶中,加入环丙基羧酸甲酯( 2 )120.2g(1.2mol),四异丙氧基钛85.3g(0.3mol),无水乙醚1.45L,氮气保护,于4h加入3mol/L的乙基溴化镁乙醚溶液840mL(2.52mol),其间用水浴保持反应液在20~25℃。加完后将生成的黑色或暗棕色反应液继续搅拌反应30min。以干冰-丙酮浴冷至-5℃,慢慢加入冷的10%的硫酸1.56L淬灭反应,注意其间保持在-5~0℃。于0℃继续搅拌反应1h,其间沉淀完全溶解。分出有机层,水层用350mL乙醚提取。合并乙醚层,依次用600mL饱和碳酸氢钠溶液和600mL饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,于20℃旋转浓缩回收溶剂,得化合物( 3 )116g,收率99%,直接用于下一步反应。
1-溴-1-环丙基环丙烷( 4 ):于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝器的反应瓶中,加入三苯基膦327g(1.24mol),无水二氯甲烷1.24L,丙酮-干冰浴冷却,通入氮气,搅拌下于-30~-15℃加入溴素199g(1.25mol),约30min加完。加完后继续搅拌反应15min,保持反应液在-15℃滴加化合物( 3 )116g(1.18mol)和吡啶93.5g(1.18mol)配成的混合液,约2h加完。而后室温氮气保护下搅拌24h。改为减压蒸馏装置,依次连接两个接受瓶,第一个接受瓶水浴冷却,第二个接受瓶用丙酮-干冰浴冷却,在浴温30℃,减压蒸馏。浴温逐渐升至100℃,压力13.3Pa蒸出所有挥发物。将收集的馏出液合并,常压分馏。剩余物减压蒸馏,得化合物( 4 )117.1g,收率62%。
二环亚丙基( 1 ):于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝器的反应瓶中,加入叔丁醇钾109g(0.971mol),DMSO 1L,剧烈搅拌,氮气保护,于2h滴加化合物( 4 )105g(0.65mol),其间保持反应液温度在20~25℃。氮气保护下继续搅拌反应24h。改为减压蒸馏直至,接受瓶用丙酮-干冰浴冷却,浴温保持在35~40℃,压力13.3Pa蒸馏,将流出物升至20℃,冰水洗涤4次。4A分子筛干燥,得化合物( 1 )44g,收率84%。bp 100~102℃,容易聚合。
N , N -二苄基- N -(2-乙烯基环丙基)胺
C 19 H 21 N,263.38
【英文名】
【性状】 浅黄色油状液体。
【制法】 de Meijere A,Winsel H,Stecker B.Org Synth,2005,Vol 81:14.
甲基三异丙氧基钛:于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中,加入四异丙氧基钛44mL(150mmol),无水乙醚50mL,通入氮气,冷至0℃。搅拌下用注射器于30min加入四氯化钛6.48mL(50mmol)。慢慢升至室温搅拌反应2h。冷至0℃,滴加1.0mol/L的甲基锂乙醚溶液123mL(123mmol),约40min加完。升至室温,反应1h。常压蒸出乙醚后,剩余物减压蒸馏,收集56~57℃/7.98kPa的馏分,得黄色油状液体38.5g,收率80%。
N , N -二苄基- N -(2-乙烯基环丙基)胺( 1 ):于安有搅拌器、滴液漏斗、通气导管的反应瓶中,加入 N , N -二苄基甲酰胺( 2 )9.0g(40mmol),无水THF10mL,甲基三异丙氧基钛11.5mL(48mmol),氮气保护,于30min滴加1.48mol/L的3-丁烯基溴化镁的THF溶液40.5mL(60mmol),加完后继续搅拌反应1h。加入50mL乙醚,随后慢慢加入5mL水淬灭反应。剧烈搅拌反应1h,过滤,无色沉淀用乙醚洗涤2次。合并有机层,饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,减压浓缩,得深黄色油状液体9.4g。过硅胶柱纯化,以戊烷-乙醚(100:1)洗脱,得0.73g顺式异构体(7%),6.2g反式异构体(59%),两种异构体均为浅黄色油状液体。