第十七节　Wittig反应

卤代烃与三苯基膦反应，首先生成 锻翁盐（Phosphonium Salts）， 盐中α-碳上的氢被带有正电荷的磷活化，能被强碱如C ₆ H ₅ Li、 n -BuLi等除去，生成称为叶立德（ylide）或叶林（ylene）的磷化合物，即Wittig试剂。后者与醛、酮反应，在醛、酮原来羰基的位置上生成C＝C双键，这是由醛、酮直接制备烯烃的一种好方法。

关于该反应的反应机理，一种解释是Wittig试剂先与羰基进行亲核加成，并生成四元环状化合物，后者不稳定，分解成烯烃和氧化三苯基膦。

常用的溶剂除了乙醚外，还可用THF、DMF等非质子性溶剂。常用的强碱有 n -BuLi、C ₆ H ₅ Li、NaNH ₂ 、NaH以及醇钠等。Wittig试剂具有很强的亲核性，可以与醛、酮、卤代烃、酰氯、环氧化合物、含有活泼碳-碳双键的化合物以及含有碳-氮重键的化合物进行反应，生成各种不同的化合物，在有机合成中有重要的用途。例如：

由上例可以看出，反应中生成的烯烃有顺、反异构体时，通常以 E -型为主要产物。

Wittig反应也可以发生在分子内，从而生成环状烯类化合物（5～16个碳原子的环）。例如：

四元环状烯不能用这种方法来合成，可能与环的张力太大有关。羰基碳原子与Wittig试剂中与磷原子相连的碳原子之间应有足够长的距离，一般应在五个原子或以上（ n ≧4），即生成五元环或五元环以上的环状化合物。

如下含有双官能团的两个分子也可以进行反应：

上述反应可能是先进行双分子缩合，而后再进行分子内的缩合，生成环状化合物，同时进行的可能性很小。

该反应既可以合成碳环化合物，也可以合成杂环化合物。

1.碳环化合物

利用Wittig反应合成碳环化合物的第一个例子是1962年报道的，具体反应如下：

当 n =3，4时，分别得到1-苯基环戊烯和1-苯基环己烯。但当 n =2时，没有得到相应的苯基环丁烯。当 n =1时，得到的产物是双分子缩合产物，但产率很低：

一些环状羰基化合物的Wittig试剂发生分子内的缩合反应则可以生成含桥头烯键的桥环化合物。

如下化合物可以通过该反应来合成：

下面几个化合物属于桥环的（ E ）-环辛烯类化合物，采用分子内的Wittig反应，在严格无氧、无酸条件下可以合成出来。尽管他们是张力很大、双键较活泼。

而相应的（ E ）-环庚烯类化合物，利用分子内的Wittig反应室温下不能分离出来，他们很容易二聚。

如下环芳烃也可以用分子内Wittig反应来合成。

含 α -羰基的Wittig试剂，若在适当的位置有活泼的醛基，可以发生分子内的Wittig反应，生成环状 α ， β -不饱和酮。例如：

使用含有羰基的膦酸酯类化合物也可以进行分子内的Wittig反应，得到 α ， β -不饱和酮。例如：

2.杂环化合物

分子中含有羰基和链上含有杂原子的Wittig试剂可以发生分子内的Wittig反应，生成杂环烯类化合物。例如：

邻氨基二苯酮与丙炔基Wittig试剂，发生质子迁移，最后用NaH处理，得到2-甲基-4-苯基喹啉。

如下带有Wittig基团的醋酸酯在三乙胺存在下与二氯甲烷中发生分子内Wittig反应生成丁烯酸内酯类化合物。

羰基被保护的 α -氨基酮2-丙酸基膦酸二乙酯先在DCC缩合剂存在下进行羧基与氨基的缩合反应，而后用氢化钠处理，发生分子内的Wittig反应，可以得到吡咯酮类化合物。例如：

官能团化的羰基化合物与乙烯基Wittig试剂首先进行双键上的亲核加成，而后进行分子内的Wittig反应，可以得到含杂原子的环烯化合物。

α -羟基酮与乙烯基Wittig试剂反应，可以生成2，5-二氢呋喃衍生物，而 α -羟基苯甲醛与乙烯基Wittig试剂反应则生成2 H -色烯。

α -巯基酮与乙烯基Wittig试剂反应，可以生成2，5-二氢噻吩衍生物，而 β -羰基化合物与乙烯基Wittig试剂反应生成硫吡喃类化合物。

膦亚胺叶立德与叶立德的结构非常相似，与羰基反应生成C＝N不饱和双键。广泛用于含氮杂环化合物的合成。

膦亚胺叶立德的制备方法如下。

（1）简单的膦亚胺叶立德化合物可以由有机叠氮化合物与三价膦进行反应来得到。反应通常在室温下进行，产物可以分离，但一般是直接进行下一步反应，从而一锅完成。

（2）伯胺与有机膦的氯化物反应，也可以生成膦亚胺叶立德。

该方法对稳定的脂肪胺和芳香胺是适用的，但氮上连有乙烯基的胺是不适用的，因为烯胺是不稳定的。

（3）膦内锻翁盐与希夫碱和腈反应也可以生成膦亚胺叶立德。

膦亚胺叶立德化合物在有机合成中具有重要意义，可以与多种化合物反应，生成相应的新化合物。具体反应见图1-1。

当然，膦亚胺叶立德还可以发生许多其他反应。例如与羧酸反应生成 N -取代酰胺，与酰氯反应，可以生成如下化合物：

膦亚胺叶立德与二元羧酸是酰氯反应，生成相应的酰亚胺和氮杂 衍生物。

分子内的氮杂Wittig反应在有机合成中具有重要用途，可以合成环状的亚胺。典型的用于含氮杂环合成的反应是羰基化合物的亚胺化反应。

上述分子内氮杂Wittig反应活性，受如下因素的影响。一是5～7元环化合物容易生成，而3～4元环化合物难以生成（张力大难生成）；二是醛、酮的羰基活性高，而酯、酰胺、亚酰胺的羰基活性差一些；三是氮原子连接烷基和芳基活性强一些，连接吸电子基团如酰基、氰基等，活性差一些。四是连在磷原子上的取代基对反应有很大影响，如三丁基连在磷原子上时，反应活性很高，但却并没有提高其在杂环化合物合成中的收率。

由 α -叠氮酮与三苯基膦反应制得的膦亚胺叶立德二聚，是制备吡嗪类化合物的一种方便方法。

由 α -羟基叠氮化合物与三烃基膦反应，可以合成氮丙啶类化合物。

氮杂环丁烷的合成也可以采用此方法。

具有光学活性的叠氮化合物，与三苯基膦在室温反应，最终可以得到吡咯衍生物。后者可用于合成手性脯氨酸衍生物（Mulser J，Meier A，et al.Buschmann J Synthesis，1996:123）。

唑、咪唑啉等类化合物也可以用该方法来合成。

如下是利用分子内的氮杂Wittig反应六元杂环化合物在例子。

分子内的氮杂Wittig反应可以合成七元杂环化合物。

用该反应合成八元环的例子如下（O'Neil I A，Murray C L，Potter A J，et al.Tetrahedron Lett.1997，38:3609）：

综上所述，氮杂Wittig反应作为合成含氮化合物（尤其是氮杂环）的一种新方法。应用氮杂Wittig反应不仅可以合成许多已知的具有生理活性的氮杂环化台物，还可以合成一些新的杂环体系。可以预见，氮杂Witti反应在含氮化合物及杂环合成中会起越来越大的作用。

（2 R ，3 S ）-2-叔丁基二甲基硅氧甲基-3-乙烯基- N ，5-二脱氢吡咯

C ₁₃ H ₂₅ NOSi，239.43

【英文名】 （2 R ，3 S ）-2- tert -Butyldim ethylsiloxy m ethyl-3-vinyl- N ，5-didehydropyrroli-dine

【性状】 浅黄色油状液体。［ α ］ ²⁰ _D -27.4 ^° （ c =2.1，CHCl ₃ ）。

【制法】 Mulser J，Meier A，et al.Buschmann J Synthesis，1996:123.

于安有搅拌器、温度计反应瓶中，加入（2 R ，3 S ）-2-叠氮-1-叔丁基二甲基硅氧基-3-乙烯基戊醛（ 2 ）7.6g（27mmol），THF150mL，室温搅拌下分六次于2h加入三苯基膦8.5g（32mmol），而后继续搅拌反应12h。减压蒸出溶剂，剩余物过硅胶柱纯化，以己烷-乙酸乙酯（1:1）洗脱，得浅黄色油状液体（ 1 ）6.3g，收率98％。 （ c =2.1，CHCl ₃ ）。

3，3-二甲基-4-苯基三环［4.4.0.0 ^2，4 ］癸-1（10）-酮

C ₁₈ H ₂₂ ，238.37

【英文名】 3，3-Dimethyl-4-phenyltricyclo［4.4.0.0 ^2，4 ］dec-1（10）-one

【性状】 无色油状液体。

【制法】 Zimmerman H E，Tolbert M.J Am Chem Soc.1975，97:5497

4-（6，6-二甲基-5-苯基-2-氧代双环［3.1.0］己-3-基）丁基三苯基鏻碘化物（ 3 ）：于安有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入三苯基膦0.67g（2.56mmol），再加入3-（4-碘丁基）-6，6-二甲基-5-苯基双环［3.1.0］己-2-酮（ 2 ）1.01g（2.65mmol），于60℃搅拌反应3h。冷却，将得到的半固体物中加入乙醚处理，得无色固体（ 3 ）0.995g，收率58％，mp 88～90℃。

3，3-二甲基-4-苯基三环［4.4.0.0 ^2，4 ］癸-1（10）-酮（ 1 ）：于安有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入DMSO5mL，50％的NaH0.100g（4.1mmol），氮气保护，于70℃搅拌反应。冷至0℃，加入上述化合物（ 3 ）0.675g（1.05mmol），慢慢升至室温，反应液变为深红色。反应8h后，加入水淬灭反应，乙醚提取。过硅胶柱纯化，得无色油状液体（ 1 ）29.7mg，收率17％。

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