第十四节　Robinson环化反应

Robinson环化反是经典的人名反应，广泛用于合成环状化合物。酮类化合物与 α ， β -不饱和酮在催化剂碱的作用下发生缩合、环化，最后生成二环 α ， β -不饱和酮（环己酮衍生物）。该反应是20世纪30～50年代在研究甾体化合物的合成中发展起来的一种成环方法，Robinson于1935年首先报道了该反应。

Robinson环化反应常常是和Michael加成反应一起使用来合成环状化合物的，实际上属于一个串联反应，是由Michael加成和羟醛缩合串联而成的反应。例如：

该反应的反应机理如下。

该反应的前半部分是Michael加成反应，生成1，5-二羰基化合物；后半部分是分子内的羟醛缩合反应（Robinson环化），生成 β -羟基酮，后者失水生成环状 α ， β -不饱和羰基化合物。

也可以用 β -酮酸酯进行类似的反应，例如：

一些Robinson环化反应的例子如表1-3。

环酮与 α ， β -不饱和环酮也可以发生相应的反应。例如：

在如下反应中， α ， β -不饱和酮有两个可以反应的基团，此时反应具有选择性， α ， β -不饱和酮分子中的三键比双键更容易参与反应。例如：

上述例子几乎都是利用Robinson环化合成六元环化合物，其实，利用分子内的羟醛缩合反应也可以合成五元环类化合物。若在环酮的 α -位上引入一个丙酮基，则生成1，4-二羰基化合物，后者发生分子内的羟醛缩合反应，则可以生成并环的五元环化合物。

由于氯代丙酮、溴代丙酮等具有严重的催泪作用，所以丙酮基的引入常常使用其等价体。例如：

在上述反应中，炔键在Hg ²⁺ 存在下水合生成丙酮衍生物。

在前述的各种反应中，Michael加成反应都是1，4-加成的例子，其实，对于不饱和的共轭酮，也可以发生1，6-加成、1，8-加成等，原因是在共轭体系中，电子可以沿着共轭链一直传递下去。

1，4-加成

1，6-加成

1，8-加成

Robinson反应具有原料易得，反应条件温和，操作简便等特点，但 α ， β -不饱和酮（Michael受体）在反应中容易聚合，造成产率降低；反应中烃基化通常容易发生在羰基取代基较多的 α -碳原子上（区域选择性）；容易发生二烃基化副反应等；此外尚有立体选择性问题，使其应用受到一定的限制。化学家研究了很多新的改进方法，并已取得了明显的结果。

区域选择性问题　实际上这是不对称环酮的选择性烃基化，属于反应的第一步Michael加成反应。

不对称环酮在碱的作用下烯醇化，可以生成两种不同的烯醇负氧离子，导致可以生成两种不同的烃基化产物，并使得环化产物复杂化。通常可以采取三种方法来解决。第一种是将活化官能团引入羰基的 α -位，从而使所要求的烯醇负离子成为主要的存在形式。例如：

在上述反应中，烯醇负离子可以稳定存在，烃基化时可以在与醛基相连的负离子处进行，脱去甲酰基得到烃基化产物。

第二种方法是在羰基的一个 α -位引入保护基，可以阻止一种烯醇负离子的形成，待反应完成后再将其除去。

第三种方法则是使反应在非质子溶剂中进行，以避免或减少烯醇负离子异构体平衡反应的发生，从而得到比较单一的烯醇负离子。

将环酮转化为烯胺，可以实现在取代基较少的 α -位上的烃基化，例如：

α ， β -不饱和羰基化合物的聚合问题 α ， β -不饱和羰基化合物容易发生聚合，特别是在碱性条件下更是如此。解决的方法一般有如下四种。

方法一是原位产生 α ， β -不饱和酮。用 β -氨基酮（Mannich碱）或 β -氯代酮作为 α ， β -不饱和酮的前体，反应中原位产生 α ， β -不饱和酮，使反应体系中瞬间 α ， β -不饱和酮的浓度降低，达到减少聚合副反应的目的。

方法二是使用 α -硅基- α ， β -不饱和酮。 α -硅基具有双重作用，一是硅基可以提高 α ， β -不饱和酮的稳定性，二是可以稳定Michael加成生成的烯醇负离子。

方法三是使用 α ， β -不饱和酮的等效体，其实这种方法也是另外的两个人名反应。

Wichterie反应　酮的烯醇盐与 α ， β -不饱和酮的等效体（ E ）-1，3-二氯-2-丁烯反应，在酮的 α -位引入一个四碳侧链，并由此生成新的六元环，该反应最早是由Wichterie发现的，称为Wichterie成环反应。

反应中（ E ）-1，3-二氯-2-丁烯分子中的烯丙基位的氯原子作为离去基，在酮的 α -位进行烃基化，而后烯基位上的氯原子水解，提供侧链3-位上的羰基，最后发生Robinson环化生成环状化合物。上述反应有可能生成桥环化合物：

为防止桥环化合物的生成，可以将羰基的另一个 α -位用双键封闭，最后再将双键还原。

Stork反应Stork曾用氯甲基异 唑与环酮反应生成 α -异 唑基取代的环酮，后者经不同的处理方法可以得到环状 α ， β -不饱和酮。

其中有一个步骤是氢解生成二氢吡啶衍生物，后者在碱性条件下可以成环生成环状 α ， β -不饱和酮。由此，后来又有人直接用吡啶类化合物作成环试剂实现了如下反应，合成了两个新的六元环：

酮的烯醇盐与三烃基硅基烯丙基卤如（ E ）-2-三甲基硅基-4-碘-2-丁烯（Stork-Jung烯基硅烷试剂）反应，经一系列反应最后得到环状 α ， β -不饱和酮。

方法四是在酸性条件下进行Robinson环化。Jung（Jung M E，Maderna A.Tetrahedron Lett，2005，46:5057）年报道了如下反应，反应中生成了桥环化合物。

关于立体选择性问题　关于该反应的立体化学问题，是一个非常复杂的问题。在如下反应中，第一步Michael加成反应可能生成五个手性中心，在第二步反应（脱水）后，手性中心将减少，还有三个手性中心，要想弄清楚其中的关系是很难的事情。

在实际的具体反应中，情况可能会变得简单一些。

不对称Robinson环化反应已有不少报道。早在1971年Wichert等首先报道了L-脯氨酸催化的分子内的羟醛缩合反应——不对称的Robinson环化反应，该反应称为Hajos-Par-rish-Eder-Sauer-Wiechert反应。

Hajos的贡献是将环化和脱水分步进行，而且只使用反应物量（摩尔分数）3％的L-脯氨酸就可以取得100％的收率和93％的对映选择性。

他们的共同之处在于以小分子有机化合物催化的不对称分子内的羟醛缩合反应。

其他一些有机小分子化合物催化的分子内的羟醛缩合反应也有报道。

关于Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应机理，人们一直争论不休。以下是Houk根据理论计算提出的一种机理。

反应底物首先与脯氨酸发生脱水反应生成亚胺正离子，亚胺正离子异构化生成烯胺，同时脯氨酸羧基的氢与分子中的一个羰基由于形成氢键而使羰基被活化，接着烯胺的双键对该羰基进行亲核加成生成新的C—C键，并生成亚胺正离子，亚胺正离子水解生成产物。

Robinson环化反应在甾族和萜烯类化合物的合成中具有广泛的用途。

2007年，Yamamoto（Li P，Payette J N，Yamamoto H.J Am Chem Soc，2007:119，9534）报道，以L-脯氨酸为催化剂，通过分子内的羟醛缩合，合成了天然产物Plat-ensimycin的核心并环结构的中间体。

以L-脯氨酸酰胺及其他有机小分子化合物作催化剂也有报道。

8-甲基-2-氧代- Δ 1 ^（9） -八氢萘

C ₁₁ H ₁₆ O，164.25

【英文名】 8-Methyl-2-oxo- Δ 1 ^（9） -octalin

【性状】 无色液体。bp 102～104℃/266Pa。

【制法】 Gawley R E.Synthesis，1976:777.

于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入2-甲基环己酮的吡咯啉烯胺（ 2 ）8g（0.0485mol），苯200mL，搅拌下加入甲基乙烯基酮4g（0.057mol），回流反应24h。加入由醋酸25mL、水25mL、醋酸钠12.5g配制的缓冲液，继续回流反应4h。分出有机层，水洗用苯提取。合并有机层，依次用10％的盐酸、碳酸氢钠溶液洗涤。减压蒸出苯后，剩余物减压蒸馏，收集102～104℃/266Pa的馏分，得化合物（ 1 ）3.58g，收率45％。

（ S ）-3，4，8，8 a -四氢-8 a -甲基-1，6（2 H ，7 H ）-萘二酮

C ₁₁ H ₁₄ O ₂ ，178.23

【英文名】 （ S ）-3，4，8，8 a -Tetrahydro-8 a -methyl-1，6（2 H ，7 H ）-naphthalenedione，（ S ）-8 a -Methyl-3，4，8，8 a -tetrahydro-1，6（2 H ，7 H ）-naphthalenedione

【性状】 mp 49～50℃，［ α ］ ²⁵ _D +96.9°（toluene， c 1.2）。

【制法】 Paul Buchschacher 1，A.Fürst 1，and J.Gutzwiller.Organic Syntheses，1990，Coll Vol 7:368.

2-甲基-2-（3-氧代丁基）1，3-环己二酮（ 3 ）：于安有搅拌器、温度计、通气导管的反应瓶中，加入2-甲基-1，3-环己二酮126.1g（1mol），蒸馏水300mL，通入氩气保护，搅拌下加入醋酸3mL，氢醌1.1g，新蒸馏的甲基乙烯基酮（ 2 ）142g（167mL，2mol），于70～72℃搅拌反应1h。冷至室温，加入氯化钠103g。用400mL乙酸乙酯提取，分出有机层，水层再用乙酸乙酯提取（150mL×2）。合并有机层，饱和盐水洗涤（200mL×2）。无水硫酸镁干燥，过滤。旋转浓缩，剩余物于40℃/133Pa抽真空30min，得浅黄色油状粗品化合物（ 3 ）210.8g，直接用于下一步反应。

（ S ）-8 a -甲基-3，4，8，8 a -四氢-1，6（2 H ，7 H ）-萘二酮（ 1 ）：于安有搅拌器、通气导管的反应瓶中，加入粉碎的L-脯氨酸5.75g，化合物（ 3 ）210.8g溶于无水二甲亚砜1L的溶液，氩气保护下室温（25℃）搅拌反应120h。于65℃/133Pa减压蒸出溶剂，得暗红紫色油状液体206.9g。溶于100mL甲苯中，过硅胶柱纯化，用己烷浸泡，用氩气加压，先用己烷-乙酸乙酯（5:1）洗脱，再以己烷-乙酸乙酯（3:2）洗脱，含产物的馏分于40～45℃减压浓缩，最后于40℃/13.3Pa抽真空30min，得橙红色油状液体154.2g，室温放置呈透明的半固体， （toluene， c 1.5）。将其溶于535mL乙醚中，过滤，用500mL乙醚洗涤反应瓶和滤纸，冷至3℃，加入（ S ）-烯二酮晶种，于-20℃放置18h。小心倾出上层液体，过滤，用冷至0℃的50％的乙醚-己烷洗涤，室温真空干燥16h，得（ S ）-烯二酮85.9g，mp 49～50℃， （toluene， c 1.2）。合并滤液和洗涤液，浓缩，得橙红色油状液体67.1g。将其溶于604mL乙醚中，冷至3℃，加入（ R ， S ）-烯醇二酮晶种，于-20℃放置18h，倾出上层液体，过滤，用0℃的乙醚-己烷洗涤，室温真空干燥，得外消旋体36.3g。滤液和洗涤液合并后减压浓缩，得油状液体30.6g。将此油状物溶于100mL乙醚中，过滤，用114mL乙醚冲洗反应瓶和滤纸，冷至3℃，加入纯的（ S ）-晶种，于-20℃放置过夜，倾出上层液体，过滤，用0℃的50％的乙醚-己烷洗涤，干燥后得浅琥珀色结晶15.3g，mp 49～50℃，总共得（ S ）-烯二酮101.2g，收率56.8％。 sZgeW+gRsB3zn7FGL6vW8EP7uBHRtlqKzwYkyy+iSCvPJCa2rzdnXpPAeFcGpvyX