芳香族卤化物中的卤素原子被金属锂取代后,与分子内的亲电基团,如羧酸及其衍生物反应,生成环状化合物,该反应称为Parham环化反应。该反应是由Parham W E于1975年首先报道的。
由于芳基锂一般是由卤素-锂交换来制备的,因此,许多可以发生X-M交换和X-H交换(去质子化)的羧酸及其衍生物均可发生Parham环化或类Parham环化反应。
可能的反应机理如下:
反应中首先进行X-M交换,生成芳基锂,后者再进行亲核环化,最终生成环状化合物。
该反应常用于4~7元环化合物的合成。例如如下化合物的合成:
如下反应使用2,4,6-三甲基苯基锂,反应收率可达70%,而当使用丁基锂、叔丁基锂时,收率很低。
如下反应中, α -溴代萘用正丁基锂处理后,与分子内的酯基反应,最终结果是侧链上的酯酰基选择性地进入萘环的 α -位。
如下反应虽然没有羰基,但分子中的双键同样可以发生反应(Barluenga J,Fananas F J,Sanz R,Marcos C.Orglett,2002,4:2791)。
又如如下反应:
而如下反应在氰化亚铜存在下,则会按如下方式进行反应[Barluenga J,Sanz R,Fa-nanas F J,Tetrahedrn Lett,1997,38(34):6103]。
烯基锂也可以通过X-M交换生成,因而也可以进行类Parham环化反应。如生物碱Streptazolin的合成:
烯基锂也可以与双键发生环化反应。例如[Barluenga J,Sanz R,Fananas F J.Tetrahedron Lett.1997,38(15):2765]。
当R基团为芳香族的Ar时,会发生如下反应:
8,9-二甲氧基-5,6-二氢吡咯并[2.1- a ]异喹啉-3(2 H )-酮
C 14 H 15 NO 3 ,245.28
【英文名】 8,9-Dimethoxy-5,6-dihydropyrrolo[2.1- a ]isoquinolin-3(2 H )-one
【性状】 黏稠液体。
【制法】 Collado M I,Manteca I,Sotomayor N,et al.J Org Chem,1997,62(7):2080.
N -[2-(2-碘-4,5-二甲氧基苯基)乙基]丁二酰亚胺( 3 ):于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中,加入冰醋酸50mL,化合物( 2 )2.63g(10mmol),搅拌下滴加由氯化碘3.25g(20mmol)溶于25mL冰醋酸的溶液。加完后继续于20℃搅拌反应2h。减压蒸出溶剂,加入二氯甲烷50mL,以10%的硫代硫酸钠水溶液洗涤。水层用二氯甲烷提取,合并有机层,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩。剩余物用甲醇重结晶,得化合物( 3 )2.53g,收率65%,mp 152~153℃。
10b-羟基-8,9-二甲氧基-1,5,6,10b-四氢吡咯[2.1- a ]异喹啉-3(2 H )-酮( 4 ):于安有磁力搅拌器、低温温度计的反应瓶中,加入化合物( 3 )389mg(1mmol),无水THF20mL,冷至-78℃,加入正丁基锂-己烷溶液2mmol,于-78℃搅拌反应4h。加入5mL水淬灭反应,慢慢升至20℃。加入乙醚15mL,分出有机层。水层用二氯甲烷提取,合并有机层,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,得化合物( 4 )200mg,收率75%。
8,9-二甲氧基-5,6-二氢吡咯并[2.1- a ]异喹啉-3(2 H )-酮( 1 ):将化合物( 4 )200mg加入1mL氯仿中,于20℃自动脱水,得化合物( 1 )180mg,收率约100%。
7,8-二甲氧基吡咯[1.2- b ]四氢异喹啉-10-酮
C 14 H 13 NO 3 ,243.26
【英文名】 7,8-Dimethoxtpyrrolo[1,2- b ]tetrahydroisoquinolin-10-one
【性状】 浅黄色固体。mp 139~140℃(分解)。
【制法】 Ardeo A,Lete E,Sotomayor N.Tetrahedron Lett,2000,41:5211.
于安有搅拌器、温度计的反应瓶中,加入化合物( 2 )169mg(0.4mmol),无水THF 20mL,冷至-78℃,加入叔丁基锂-戊烷溶液0.83mmol,而后于-78℃搅拌反应3h。升至室温,继续搅拌反应4h。加入5mL水淬灭反应。加入50mL水,乙醚提取3次。合并乙醚层,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,剩余物过硅胶柱纯化,得浅黄色固体( 1 )74mg,收率79%,mp 139~140℃(分解)。