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第十二节 Nazarov环化反应

20世纪40年代,俄国化学家Nazarov等研究烯丙基乙烯酮环化生成环戊烯基酮。Nazarov环化反应是指在质子酸或Lewis酸存在下,二乙烯基酮经由戊二烯正离子,进而发生电环化关环的反应。其实,早在1903年Vorlander及其合作者就发现,用浓硫酸和醋酸酐处理二亚苄基丙酮,而后进行碱性水解,得到环酮醇产物,但当时并不知道其结构。

当初,Nazarov的研究工作如下:

关于该反应的反应机理,目前认为该反应属于4π电子体系的电环化反应。二乙烯酮的羰基氧原子首先与酸(质子酸、Lewis酸)作用,生成戊二烯正离子,后者进行电环化而关环。顺旋关环得到环戊烯碳正离子,最后失去质子或与亲核试剂结合(碳正离子也可能发生重排),得到相应的环戊酮衍生物。

当然,关环生成的环戊烯正离子可以有多种变化,根据其具体取代基的性质,失去质子的方式可以有多种,双键也可以在环外;与亲核试剂反应时,也可能具有不同的位置,如羰基的2-位或5-位。

电环化可以顺时针,也可以逆时针。若底物二乙烯酮连有手性基团,应该得到两个非对映异构体的产物。旋转方向的选择由立体因素控制。

常用的Lewis酸有BF 3 、SnCl 4 、TiCl 4 、AlCl 3 等。常常需要等摩尔或过量的Lewis酸以获得满意的结果。质子酸使用85%的硫酸和85%的甲酸混合物效果较好,也可以使用硫酸或盐酸,三氟乙酸、三氟甲磺酸、高氯酸等。Lewis酸可以有效地诱发Nazarov环化,后来也有使用多聚磷酸的报道(Minami T,Nakayama M,Fujimoto K,et al.J Chem Soc:Chem Commun,1992:190)。

又如(Depreus P,Alchaoul H,Lesleur I.Heterocycle s,1993,36:1051):

分子中含有两个乙烯基酮的化合物,可以发生两次Nazarov环化反应。例如:

光照条件下可以发生对旋环化。

如下 α -烷氧基二烯酮在PdCl 2 催化下发生Nazarov环化得到2-羟基环戊烯酮,而Pd(OAc) 2 催化则生成交叉连接的环戊烯酮(Bee C,Leclere E,Tius M.Org Lett,2003,5:4927)。

使用三氟甲磺酸铜作催化剂,进行如下Nazarov环化反应,收率很高。

Nazarov环化反应的关键是二乙烯酮的制备。由目前报道的资料来看,其合成方法大致可以分为如下几种(其中部分包括原位产生)。

1.由 α β -不饱和酸制备

2.由 α β -不饱和酸酯制备

3.由 α β -不饱和酸酰氯制备

4.酰氯与炔类化合物也可以发生类似的反应

5.烯丙二卤负离子同羰基的亲核加成

烯丙二卤负离子(锂盐)与羰基化合物进行亲核加成,而后卤素原子经水解,生成二乙烯酮。

6.有时也可以采用Knoevenagel反应合成乙烯基酮类化合物

例如:

Nazarov环化反应的基本特点如下:a.凡是能够生成戊二烯正离子的底物,原则上都可能发生该反应;b.烯丙基乙烯基酮原位异构化生成二乙烯酮;c.二乙烯基酮羰基 α -位或 α '-位上连有给电子基团时可以加速环化反应,而在 β -或 β '-位时则降低环化反应速率;d.若二乙烯酮羰基的一边或两边连有环状结构,则环化后可以得到稠环化合物;e.在 β -或 β '-位引入硅烷基(或锡烷基),可确保可控的戊二烯正离子的关环,避免Wagner-Meerwein重排反应的发生,最后双键的生成是区域选择性的,相应的立体中心得到保留。

环状的二乙烯酮也可以发生该反应,例如:

有些反应物在反应过程中原位产生二乙烯酮或其等价物,此时仍可以发生Nazarov环化反应。主要有如下几种原位产生二乙烯酮的方法。

1.由 α -烷氧基(羟基)烯酮原位产生二乙烯酮

(Shunsaku O,Masayuki Y,Kazuo A,et al.Chem Pharm Bull,1995,43:1294)

2.由 β -取代的前体化合物原位产生二乙烯酮

(Oda M,Kainuma H,Miyatake R.Tetrahedron Lett,2002,43:3485)

3.由乙烯基环丁酮原位产生二乙烯酮

4.通过F-C反应原位产生二乙烯酮

5.通过溶剂解产生二乙烯酮或其等价物

例如由偕二卤代烷基醇产生二乙烯基酮或其等价物。

又如由偕二氯代环丙基甲醇产生二乙烯基酮或等价物。

2006年,Grant等[GrantT N,West F G.J Am Chem Soc,2006,128(29):9348]报道了如下反应,用于合成多取代的环烯酮。

其变化过程可能如下:

6.由乙烯基丙二烯氧化物的重排产生二乙烯基酮或等价物

7.由2-呋喃卡宾产生二乙烯基酮或等价物

一些含乙炔基的前体化合物也可以发生Nazarov环化反应。例如二烯炔类化合物。最简单的二乙烯基酮的前体化合物是二乙烯基炔。它们可以由乙烯基乙炔与酮反应得到。

如下化合物在Pd(Ⅱ)催化剂存在下可以发生Nazarov反应。

丙炔醇及其衍生物也可以发生Nazarov环化反应。例如:

目前,关于不对称Nazarov环化反应的报道已有不少,例如手性金属配合物催化的不对称Nazarov环化反应(Liang G,Trauner D.J Am Chem Soc,2004,126:9544)。

近年来,该反应有了一定的发展,特别是在天然产物的合成方面有一些应用。1990年Harding(Haeding K E,Clement K S,Tseng C Y.J Org Chem,1999,55:4403)报道了在天然产物(±)-Trichodiene的合成中,使用Nazarov环化反应合成了关键中间体。

3,4,4-三甲基-5 - 苯基-2-环戊烯酮

C 14 H 16 O,200.28

【英文名】 3,4,4-Trimethyl-5-phenyl-2-cyclopentenone

【性状】 mp 49℃。

【制法】 Harbermas K L,Denmark S E,Jones T K.Org Reac,1994,45:1.

于安有搅拌器、温度计的反应瓶中,加入浓磷酸15g,慢慢加入2-甲基-3-苯基-2,6-庚二烯-4-酮( 2 )12g(0.06mol),反应放热,很快升至85℃,并成为均相。继续于70℃搅拌反应40min,用水稀释,乙醚提取。有机层用碳酸氢钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,剩余物减压蒸馏,收集129~130℃/266Pa的馏分,得化合物( 1 )10g,收率83%。放置后固化,用80%的乙醇重结晶,mp 49℃。

3,4-二甲基环戊-2-烯-1-酮

C 7 H 10 O,110.16

【英文名】 3,4-Dimethylcyclopent-2-en-1-one

【性状】 无色油状液体。

【制法】 Schwartz K D,White J D.Org Synth,2005,Vol 85:49.

E )-丁烯酸异丙基酯( 3 ):于安有索式提取器(内装无水硫酸镁10g)的反应瓶中,加入巴豆酸( 2 )17.0g(197.5mmol),异丙醇106mL(1.39mol),苯30mL,浓硫酸2.5mL,回流反应18h。冷至室温,加入60mL苯,而后慢慢加入10%的碳酸氢钠水溶液100mL,分出有机层,水层用苯提取3次。合并有机层,饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩。剩余物减压蒸馏,收集46~48℃/3.3kPa的馏分,得无色油状液体( 3 )18g,收率71%。

3,4-二甲基环戊-2-烯-1-酮( 1 ):于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中,加入磷酸32g,五氧化二磷48g,氩气保护,于100℃搅拌1h,成为均相。加入化合物( 3 )10.0g(78.0mmol),于100℃搅拌反应3h。冰浴冷至0℃,加入乙醚100mL,剧烈搅拌下慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液150mL,而后慢慢加入固体碳酸氢钠,直至不再有泡沫产生。分出有机层,水层用乙醚提取3次。合并有机层,依次用水、饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,旋转浓缩。将得到的橙色油状液体减压分馏,收集68~69℃/2.66kPa的馏分,得无色油状液体( 1 )5.62g,收率65%。 4yDK69sjpaJ76USijDYXm/DJJ7xoPNM7uclHnGD0rp3gkmXdWEzxMgaHwJcCPWh3

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