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颅相学家认为，大脑中有特定的结构专门负责思维、情绪和行为的不同方面。这种观点在当时有些过于激进了，但在某种程度上说，它的方向是正确的。在大脑研究历史中最重要的一些案例里，我们能够看到它的影响。
1848年夏天，来自佛蒙特州的25岁铁路建筑工菲尼斯·盖奇（Phineas P. Gage）意外引发了一场爆炸。爆炸导致一根铁条插入他的左侧面颊，穿透了他的颅骨，经过大脑的前部，快速从他的头顶穿出，最后落在至少30米远的地方。铁条上沾满了鲜血和少量的脑组织。尽管菲尼斯·盖奇在事故发生后不仅恢复了知觉，而且目击者称盖奇能够理性地与人交谈，但他们很快意识到“盖奇不再是以前的盖奇了”。
以前他给人们的印象是一个通情达理的人，会坚持执行自己的计划。现在的他很粗鲁、鄙俗，根本不体谅别人，完全没有能力做出良好的选择。在后来的日子里，盖奇毫无目的地在一份份农场体力工作中游荡，有时甚至作为一个怪人，与长胡子的女人和侏儒一起在纽约巴纳姆博物馆（P. T. Barnum's Museum）中被展出。盖奇始终随身带着那根1.5米长的铁条，直到他38岁去世。我们现在能在波士顿的沃伦解剖学博物馆（Warren Anatomical Museum）中看到那根铁条以及盖奇的头盖骨。
一些杰出的颅相学家对盖奇的案例进行了反思，准确地将他人格的改变归因于大脑受损。无论颅相学存在怎样的缺陷，但其基本假设，即大脑不同的部分负责不同的性格特征和能力，获得了盖奇案例的支持，因为爆炸没有破坏盖奇的语言和运动中心，但破坏了大脑中负责性格和推理的部分。盖奇受损的大脑部位是有关前额叶皮质功能的最早线索之一。前额叶皮质是额叶的一部分，它的作用在于形成基本人格品质，比如良好的判断能力及社交礼仪。
人们用了几十年的时间来证明这类功能区域在大脑中是如何分布的。法国科学家保罗·布罗卡（Paul Broca）研究了出现语言障碍的中风病人，并于1861年发现这些病人的左侧前额叶受损，最终将语言中心确定在6.5平方厘米左右的一块灰质上，而不是整个脑袋。为了纪念他，大脑中这一小块区域被命名为布罗卡区。
12年后，另一位欧洲人、精神病学家卡尔·韦尼克（Carl Wernicke）将病人无法理解语言与左侧颞叶中另一块区域的受损联系在一起。颞叶位于大脑两侧的下半部分，从太阳穴的后面延伸到耳朵的后面。除了对大脑如何加工语言有进一步的了解之外，大脑中理解语言的区域与产生语言的区域可能彼此分离的观点，让科学家认识到诸如语言这样的基本能力并非局限于大脑单一的某个部分。他们开始认识到这些基本能力的不同方面来自大脑不同的区域。这意味着不同的大脑结构之间必然存在着很多交流与协作，从而支持我们完成一些毫不费力的活动，比如与人交谈。