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万历四十六年（后金天命三年，1618年）四月，努尔哈赤以“七大恨”（杀其祖、父即其中一恨）告天，誓师伐明。他乘明朝不备，攻取抚顺，连败明军，全辽震动。这下子，连终日纵情声色、万事不理的明神宗也着了慌，在次年二月调集了近9万人的兵力，连同1.3万名朝鲜兵，计10万余人，号称47万大军，由辽东经略杨镐指挥，企图一举将后金歼灭。
明军兵分四路，第一路以山海关总兵杜松为指挥，由抚顺东向，直扑苏子河谷；第二路以辽东总兵李如柏为指挥，由清河（今辽宁本溪市东北）出鸦鹘关东向；第三路以开原总兵马林为指挥，由开原出三岔口自北南下；第四路以辽阳总兵刘铤为指挥，合1.3万名朝鲜兵，出宽甸口自南向北。经略杨镐坐镇沈阳为总指挥，四路兵马皆指赫图阿拉。南路的刘铤最先行动，而杜松带领的第一路为全军的主力，有兵3万。且这一路出抚顺，渡浑河，沿苏子河谷而下，道路平坦易行，两日就可到达赫图阿拉，对后金的威胁最大。而其他三路山高水险，行进困难，一时均不易到达。
明军的这种分兵合击、声东击西的战略却为努尔哈赤所洞察。他在分析军事形势时对诸部将说：“明军要让我首先见到南路有兵，诱我南下。而其由抚顺方向来的一路必是重兵，须急拒战，破此路则他路兵不足忧矣。”他抓住明军兵力分散的弱点，采取“凭你几路来，我只一路去”的战略。对于最先告警的南路，他并不增援，仅以原驻防的500人抵御，而集中了八旗所有的军队和各将的亲兵约10万人左右，西向抵抗兵马最多、威胁最大的杜松一路。努尔哈赤的分析和部署，可谓知己知彼，令人叹服。
杜松虽然勇猛，然而无谋。他轻敌冒进，想占头功。三月初一，杜松率领第一路明军开抵萨尔浒（今辽宁抚顺东）。这里隔着浑河是界凡。后金征调的1.5万个役夫正在构筑界凡城，仅有400名军队守卫。杜松想趁后金大兵未到，迅速攻占界凡，于是就将辎重和2万人马留在萨尔浒，自己带1万精锐抢渡浑河，进攻界凡。后金军队早有准备，预先把浑河上游堵起来，待明军渡到一半时，决堵放流，明军淹死无数，而且浑河两岸就此失去联系和互援。
冷兵器与火器并用的明军
努尔哈赤率军到达时，却不以全力解界凡之围，他仅派两旗兵力救援界凡，而以六旗的兵力抄明军的后路，出其不意攻打杜松的萨尔浒大营。金兵突然从天而降，萨尔浒的明军仓惶失措，匆匆列阵对战。这一天，黑雾弥天，咫尺不辨。明军燃起火炬，恰好为金兵提供方便。金兵从暗处向明处射击，矢如密雨，发无不中；而明军军居明处却看不清金兵所在，铳炮都射到柳林中去。金兵乘势逾堑拔栅，顷刻间，明军防线被突破，溃不成军。金兵狠追猛杀，明军尸首漫山遍野，鲜血染红了萨尔浒山冈。萨尔浒明军被歼后，金兵马不停蹄，渡过浑河，从背后包抄攻打界凡的杜松军。攻城的明军一听大营被破，军心动摇，士气瓦解，加上腹背受敌，很快就被金军消灭。界凡山麓，血流成渠，浑河河面上，僵尸漂浮，如解冻的冰块，旋转而下。第一路军就这样全军覆没，杜松等将领均力战身死。
当夜，马林率第三路军开至距萨尔浒三四十里的尚间崖，听到杜松全军覆没，早就吓破了胆。第二天，努尔哈赤率军进攻，明军大败，仅马林只身脱逃，其余尽歼。
由南北上的第四路刘铤军，不知萨尔浒之败，努尔哈赤令降兵伪装并持杜松令箭，驰至刘铤营假报军情，说杜松军已得胜，诱刘铤深入。刘铤以为真，引军深入，遂中金兵埋伏。第四路军也就迅速被歼。
经略杨镐闻报三路兵马尽败，急令第二路的李如柏退兵，因而这一路得以全师而还。这一仗，明朝损失士兵4.6万人、将领300多员。因战斗主要是在萨尔浒地区进行，所以历史上称之为“萨尔浒之战”。这是历史上一个集中优势兵力打歼灭战的著名战例。
萨尔浒战役之后，后金与明王朝的力量对比发生了重大变化。后金的军事力量增强，其政治野心和掠夺财富的欲望也愈来愈大，由防御转入了进攻；而明朝的力量大衰，不得不由进攻转入防御。此后，双方战争的性质也起了变化。在这之前，后金对明发动的战争是反压迫、反剥削的民族自卫战争；此后的战争，却是女真贵族为实现其政治野心和满足贪欲而发动的侵略掠夺战争。
萨尔浒战役的当年，金兵又攻取开原、铁岭，冲入明朝边境。
明军一再败绩，经略杨镐被明朝政府逮捕处死。天启元年（后金天命六年，1621年），后金又攻破军事重镇沈阳和辽阳，连克70余城。努尔哈赤先迁都辽阳，天启五年（后金天命十年，1625年）又把都城迁至沈阳，改名盛京。