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公元前431～公元前404年，伯罗奔尼撒战争消耗了希腊的国力。然而，希腊北方的同宗国家马其顿却逐渐变得国力昌盛、文明繁荣。马其顿人的语言和希腊语言非常相近，马其顿也曾数次派选手参加希腊奥林匹克运动会。公元前359年，一个才能卓越、野心勃勃的男人继承了这个小国家的王位，他就是菲利普。菲利普曾经作为人质在希腊生活过，他曾经受到纯粹希腊式的教育，并信奉希罗多德的思想——如果希腊人团结一致，就一定会征服整个亚洲——这一思想后来被哲学家伊索克拉底发扬光大。
菲利普开始扩张领土，整顿军队。几千年来，冲锋陷阵的马拉战车和徒步作战的步兵一直是决定战争胜负的主要因素。骑士也参加战争，但只是一些没有经验和纪律散漫的散兵。菲利普让步兵排成密集的队形，史称“马其顿方队”，他还训练骑士，让他们作战时保持一种固定队形，这就是骑兵。在大多数战争中，菲利普和儿子亚历山大都采用了这种骑兵战术。马其顿步兵方阵与敌人正面交锋，骑兵从侧翼与后部夹攻。于是，敌军的战车因马匹被射杀而丧失了战斗力。
凭借着这种新兴的军队，菲利普将疆域从塞萨利扩张到希腊。公元前338年，克罗地亚战争爆发，在菲利普的率领下，马其顿大军成功地击败了雅典及其同盟军，征服了整个希腊。最后，希罗多德的梦想变成现实。希腊各国议会选举菲利普为希腊—马其顿联军的最高统帅，让其率领联军攻打波斯。公元前336年，菲利普带领一支先遣队踏上征服亚洲的道路，这是他蓄谋已久的征途。但是，他被暗杀身亡。据说，菲利普娶了第二个妻子，遭到了他的王后也即亚历山大的母亲——奥斯匹亚斯的忌恨，于是派人暗中杀害了他。
值得注意的是，菲利普在儿子亚历山大的教育上花了不少心思。他不但聘请了伟大的哲学家亚里士多德担任儿子的老师，还把自己的思想和军事经验传授给儿子。在克罗地亚战役中，年仅18岁的亚历山大就已经担任骑兵的指挥官了。正因为如此，这个20岁继位的年轻人才可以迅速挑起父亲的重担，完成征服波斯的大业。
公元前334年亚历山大继位后，先花了两年的时间去确立和巩固自己在希腊和马其顿的地位。他率领大军进入亚洲，在格拉尼卡斯战役中，打败了一支战斗力不强的波斯军队，占领了小亚细亚的一些城市，接着继续沿海岸前行。他每攻破一座沿海城市，都会留下军队驻守，因为波斯帝国掌控着蒂尔和西顿舰队，拥有制海权。如果身后留有敌方的港口，波斯军队就可能会攻击他的后路，并切断供给。公元前333年，在伊苏斯战役中，他成功击败了大流士三世统领的一支庞大军队。大流士军队与150年前的薛西斯军队一样，只是一群拖后腿的乌合之众，其成员包括大批官员、后宫嫔妃和大量的随军妓女。西顿人向亚历山大投降，蒂尔人却负隅顽抗。亚历山大军队发起猛攻，掠夺和毁灭了整个蒂尔城。加沙也被亚历山大军队攻陷。公元前332年，亚历山大军队攻占了埃及，从波斯人手中夺回了该地的管辖权。
在土耳其，亚历山大以其名字命名了一座灯塔和一个港口，他建造了规模庞大的城市。为预防叛乱，他还建造了通往这些港口城市的陆路。腓尼基人的各个城市的商业贸易活动迅速转移到这些港口城市。西部地中海的腓尼基人突然从地球上消失了，然后犹太人迅速登上了历史舞台，亚历山大建立的其他商贸城市也陆续兴起。
公元前331年，亚历山大跟以前的托斯美斯人、拉美西斯人和尼科人一样，从埃及率军征讨巴比伦。不过，他这次途经蒂尔，在早已废弃的尼尼微城遗址附近，与大流士的军队展开了激烈的战斗。波斯的战车受到重创，马其顿骑兵击败了庞大的波斯混合军，马其顿方阵战胜了。大流士仓皇而逃，他无心再战，逃往北方，进入了米提亚境内。亚历山大率军直入依然繁荣和重要的巴比伦，然后又入侵苏萨和波斯波利斯。在那里，他举行了盛大的庆功宴会，并烧毁了王中之王大流士的宫殿。
在此之后，亚历山大在中亚炫耀自己的军事力量，他的势力扩展到波斯最远的边境。刚开始，他领兵北上。大流士被抓捕，并遭到内部暗算，黎明时分躺在战车上即将死去。当希腊先头部队追上他的时候，他还活着，但亚历山大赶到时，他已经死了。亚历山大率领军队继续沿着里海前进，越过土耳其的西部山脉，穿过赫拉特(他所建立的城市之一)、喀布尔和开伯尔山口，最后抵达印度。在印度河，他与印度国王决一死战。这是马其顿第一次领略象阵的厉害，并打败了对方。在这里，他们亲自建造船舶，顺流而下直到印度河河口，然后沿着俾路支海岸返回。公元前324年，即6年的远征之后，他们回到了苏萨。亚历山大开始投身于巩固自己打下的江山。他想方设法赢取征服区的民心。他沿用了波斯君王的服装和头饰，却遭到了马其顿将军们的质疑，给自己惹来很多麻烦。他还安排很多马其顿官员与波斯及巴比伦妇女通婚，史称“东西联姻”。他最终还是没有完成巩固江山的计划。他在巴比伦的一次酒宴上患上热病，于公元前323年与世长辞。
之后，这个辽阔的帝国瞬间瓦解。亚历山大的一个将领塞琉古夺取了从印度河到以弗所的大部分原波斯帝国领土；另一个将领托勒密攫取了埃及的统治权；安提古勒斯则征服了马其顿。帝国的其他部分变得动荡不安，地方政权不断更迭。野蛮民族不断南侵，而且越来越猖獗。直到最后，西方出现了一个新的政权罗马共和国，它征服了一个又一个小国，建立起持久、统一的新帝国。