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公元前371年，底比斯对斯巴达的胜利预示着希腊的政治权力中心从南部转移到北部。12年后，腓力二世（Philip II）成为马其顿国王，而同时代的希腊人则视之为野蛮人。公元前357年，他突然占领了安菲波利斯港，借机发动了一场与雅典之间持续10年之久的战争。在拿下拜占庭并击败雅典和底比斯之后，腓力二世成立了科林斯同盟，并向希腊人保证会同波斯人作战。但他在这次远征开始之前被暗杀了，他的儿子亚历山大于公元前337年继承了王位。在12年的征战中，年轻的亚历山大大帝带着希腊的军队和文化，穿过广阔的西南亚一直到达印度河流域。在他的战略中，充分体现出他对海军的使用及其局限的把握。尽管波斯人的战舰数量是他的3倍，不过亚历山大占领了伊奥尼亚周围的港口，使之无法在爱琴海上威胁他的后方。他预测自己将“战胜从干旱地区驶来的战舰”，果然，当160艘战舰封锁米利都海港的时候，他从陆上占领了米利都。
亚历山大继续向东进军，在伊苏斯战役中击败了大流士三世，之后向南前往埃及，在途中包围了提尔达6个月之久。亚历山大在埃及并没有遇到太多抵抗，他在孟斐斯登上王位，自称法老。之后，亚历山大向下游航行进入尼罗河以西的一条支流，并“一直驶到河岸”。“后来，一座以他的名字命名的亚历山大港便出现在那里，他认为这个位置十分适合建造一座城市，并将繁荣昌盛。”
亚历山大港的建设可以说是亚历山大大帝留下的最为有益且最为持久的功绩。
亚历山大港由工程师狄诺克莱特（Deinocrates）设计，坐落在由法罗斯岛包围的一处海湾，通过一面人造防波堤与法罗斯岛相连接，并创造出一个双体港口。东面是古代的罗马大港口留下的停泊处，主要用于海外航运。西面是更大但位置暴露的尤诺斯托斯（Eunostos，字面意思是“丰收”，是谷物磨坊之神），这是从内陆运送货物（主要是谷物）的一个主要出口，通过一条从马雷奥梯斯湖通向南面的运河可以到达亚历山大港。公元前280年，工程师索斯特拉特（Sostratus）设计了一座高达140米的灯塔，以法罗斯岛命名，据说能够照到35英里以外的地方。法罗斯灯塔被认为是古代世界的一大奇迹。除了作为一个主要的港口，亚历山大港还是埃及的首都以及学术中心，也是古代最大的图书馆的所在地。公元前31年罗马将埃及吞并后，由于政府支持的谷物贸易在此进行，这里继续保持繁荣，一直持续到7世纪。尽管这里众多的古老建筑已经被淹没或被摧毁，但亚历山大港依然是地中海地区一个重要的海港，也是亚历山大大帝的海洋战略的持久见证。
穿过美索不达米亚和波斯，亚历山大随后的军事行动一直在陆地上进行，直到他到达了印度河。他在那里建立了一支舰队，运输军队到印度洋，命令部分军队经海路返回波斯湾，并亲自率领一小部分军队经陆路到达美索不达米亚。当亚历山大于公元前323年在巴比伦去世时，年仅32岁的他并没有指定王位继承人。各个权力中心由亚历山大手下的将军们及其后代进行统治，直到公元前3世纪初，这些权力中心的统治者才大体确定下来。其中主要的权力中心有3个：一是埃及，由托勒密王朝（公元前304—公元前30）统治；二是美索不达米亚和波斯，由塞琉古王朝（公元前304—公元前64）统治；三是安纳托利亚和黎凡特，由安提柯王朝（公元前279—公元前168）统治。
据记载，亚历山大在临死之时，正在考虑在地中海发动一次对迦太基的军事行动。考虑到其相对有限的海上作战经验（完全不同于他所掌握的基本战略），我们很难想象这样一场海战的结果。在他死后，一支马其顿舰队在基克拉迪群岛中的阿莫尔戈斯岛镇压了企图推翻马其顿统治的雅典人。这一战标志着雅典人权力的结束，如同250年前萨拉米斯战役标志着它的开始一样。然而，亚历山大不但会遇到迦太基人激烈的抵抗—当时迦太基的权力和影响达到了顶峰，也会遇到大希腊和西西里岛的希腊人的抵抗。后者在之前一个世纪与波斯的战争中没有发挥主要作用，他们的缺席引起了雅典人和其他人的注意。当地米斯托克利主张雅典应建立一支拥有200艘战舰的海军时，叙拉古的西西里城邦的僭主格隆（Gelon）已经拥有了一支舰队。
当一名来自大陆的使者向他请求帮助时，他提出的条件是由自己全权指挥希腊军队。他可能是想通过提出这个不现实的条件来确保自己会被拒绝，进而得以摆脱困境，集中精力对付可能来自迦太基的威胁，迦太基当时正试图在西西里岛扩大其政治势力。
制造于约公元前675年的阿里斯托诺托斯双耳
公元前7世纪亚述对腓尼基的入侵，使迦太基人可以自由地掌握自己的命运了。公元前535年，在科西嘉岛的阿拉利亚战役中，迦太基击败了希腊人的殖民地马西利亚的一支舰队。之后，迦太基人及其同盟伊特鲁里亚人使希腊船只无法进入地中海西部。自公元前9世纪末以来，伊特鲁里亚人一直是意大利中部一支颇具实力的力量，其势力范围大约在阿拉利亚战役时期达到了顶峰，包括经过意大利半岛，从第勒尼安海（名称来自希腊语中对伊特鲁里亚人的称呼）直到亚得里亚海（名称来自伊特鲁里亚的亚得里亚城）的广大区域。大量的船只模型、雕刻及图像证实了他们曾经驾船航行，证实了他们的城镇靠近地中海，证实了腓尼基人、希腊人和迦太基人影响到了伊特鲁里亚的文化，也证实了伊特鲁里亚的政治势力曾经到达撒丁岛、科西嘉岛和地中海西部的其他岛屿。伊特鲁里亚的造船者是最早在船上装配2根桅杆的人，描绘这种船只的最早的图像可追溯到公元前5世纪50年代，发现于一处墓葬的墙壁上，位于第勒尼安海沿岸的奇维塔韦基亚附近的塔尔奎尼亚。
他们也使用撞角，关于撞角的最早记录（与图像资料不同）出现在希罗多德对阿拉利亚战役的记载中。
公元前5世纪是意大利和西西里发生剧变的时期，其中最引人注目的是伊特鲁里亚的衰落。公元前510年，他们第一次败于罗马人之手；公元前474年，一支库米与叙拉古的联合舰队在库米海战中击败了他们，当时他们依然被视为“地中海的主人”。
在此前的格隆统治时期，叙拉古人进入了一个迅速扩张的时期。当其他西西里城市寻求帮助时，迦太基人派出了200艘船和20万名船员、步兵和骑兵，他们来自北非、伊比利亚半岛、意大利、撒丁岛和科西嘉岛，“由迦太基国王哈米尔卡（Hamilcar）指挥”。
在公元前480年，即薛西斯入侵希腊的那一年，哈米尔卡驶向西西里岛，但在喜梅拉河便被格隆击败。
尽管如此，迦太基人仍继续向西西里岛扩张其政治势力，而叙拉古人依然拒不屈服，尤其是在僭主狄奥尼修一世（Dionysius I）统治时期（公元前405—公元前367）。作为古代西西里最有野心、最多才多艺和最为长寿的统治者之一，他阻止了迦太基人在西西里岛的前进步伐，将自己的统治扩张到意大利南部地区。