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【学习目标】
知识目标
掌握制药用水的种类、主要用途。
熟悉纯化水与注射用水的制备技术、质量控制项目。
了解离子交换法、电渗析法、反渗透法、蒸馏法制备制药用水的工作原理。
能力目标
熟练掌握纯化水及注射用水制备操作。
学会对纯化水生产过程中出现的不合格水进行判断，并能找出原因同时提出解决方法。
制药用水是中药制剂生产、使用过程中用于药材的净制、提取或制剂配制、使用时的溶剂、稀释剂及制药器具的洗涤清洁用水。《中国药典》（2015年版）规定制药用水包括饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水，天然水不得用作制药用水。
1.饮用水 制药用水的原水通常为饮用水，是天然水经净化处理所得。其质量标准必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药器具的初洗用水。除另有规定外，也可作为普通制剂所用饮片的提取溶剂。
中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂的饮片提取时，不得使用饮用水。
2.纯化水 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备的制药用水。纯化水不含任何附加剂，其质量应符合《中国药典》（2015年版）二部纯化水项下的规定。
纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂所用器具的精洗用水；也用作非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。
纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。
3.注射用水 为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合《中国药典》（2015年版）二部注射用水项下的规定。
注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂，静脉用乳剂型注射剂的水相及用于注射剂容器的精洗。
为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。应定期清洗与消毒注射用水制备与输送系统。注射用水80℃以上保温、70℃以上保温循环或4℃以下存放。
4.灭菌注射用水 为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。主要用于注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。其质量应符合《中国药典》（2015年版）二部灭菌注射用水项下的规定。
灭菌注射用水灌装规格应适应临床需要，避免大规格、多次使用造成的污染。
制药用水的种类不同，其质量标准及使用范围不同，见表3-1。
表3-1 制药用水的水质要求及用途
纯化水的制备是以饮用水作为原水，经逐级提纯水质，使之符合生产要求的过程。生产时应根据各种纯化方法的特点灵活组合应用，既要受原水性质、用水标准与用水量的制约，又要考虑制水效率的高低、能耗的大小、设备的繁简、管理维护的难易和产品的成本。采用离子交换法、反渗透法、电渗析法等非热处理纯化水，称为去离子水；采用特殊设计的蒸馏器，用蒸馏法制备的纯化水称为蒸馏水。
本法利用的离子交换树脂具有离子交换作用，可以除去绝大部分阴、阳离子，对热原、细菌也有一定的清除作用，是净化水质的基本方法之一。其主要优点是水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成本低。
离子交换法处理水是通过离子交换树脂进行的。常用的离子交换树脂有阳、阴离子交换树脂两种，如732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，其极性基团为磺酸基，可用简式RSO 3 - H + （氢型）或RSO 3 - Na + （钠型）表示；717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂，其极性基团为季铵基团，可用简式RN + （CH 3 ） 3 OH - （羟型）或RN + （CH 3 ） 3 Cl - （氯型）表示。钠型和氯型比较稳定，便于保存，为出厂形式，因此市售产品需用酸碱转化为氢型和羟型后才能使用。
离子交换法制备离子交换水的基本原理是，当饮用水通过阳离子交换树脂时，水中阳离子被树脂所吸附，树脂上的阳离子H ＋ 被置换到水中，其反应式如下：
经阳离子交换树脂处理的水再通过阴离子交换树脂时，水中的阴离子被树脂吸附，树脂上的阴离子OH - 被置换到水中，并和水中的H ＋ 结合成水，其反应如下：
离子交换法处理原水的工艺，一般可采用阳床、阴床、混合床的串联组合形式，混合床为阴、阳树脂以一定比例混合组成，即通过阳离子交换树脂柱-阴离子交换树脂柱-阳、阴离子交换树脂混合柱的联合床系统。
在各种树脂床组合中，阳床需排在首位，不可颠倒。由于水中含有碱土金属阳离子（ Ca 2+ 、Mg 2+ ），如不首先经过阳床而直接进入阴床，阴床中树脂与水中阴离子进行交换，交换下来的OH - 就与碱土金属离子生成沉淀包在阴离子树脂外面，污染了阴床，影响交换能力，所以，必须先让水经过阳床以防止对阴床的污染。
大生产时，为减轻阴树脂的负担，常在阳床后加脱气塔，除去二氧化碳，使用一段时间后，需再生树脂或更换。当原水中SO 4 2- 、Cl - 等强酸根含量较高（≥l00mg/L）时，可在阴床前加用弱酸型阴离子交换树脂柱，以除去大部分强酸根离子，延长强碱型阴离子交换树脂的使用时间。更换树脂周期一般每年换一次。因此，离子交换法制备纯化水的一般工艺流程是：饮用水→过滤→阳床→脱气塔→（弱酸型阴离子交换树脂）→阴床→混合床。
目前生产过程中，通常通过测定比电阻来控制去离子水的质量，一般要求比电阻值在100万Ω·cm以上。测定比电阻的仪器常用DDS-Ⅱ型电导仪。
反渗透法是20世纪60年代发展起来的技术，国内目前主要用于原水处理，但若装置合理，也能达到注射用水的质量要求，《美国药典》23版已收载该法为制备注射用水的法定方法之一。
1.反渗透法的含义 当两种不同浓度的水溶液（如纯水和盐溶液）用半透膜隔开时，稀溶液中的水分子通过半透膜向浓溶液一侧自发流动，这种现象叫渗透。由于半透膜只允许水通过，而不允许溶解性固体通过，因而渗透作用的结果，必然使浓溶液一侧的液面逐渐升高，水柱静压不断增大，达到一定程度时，液面不再上升，渗透达到动态平衡，这时浓溶液与稀溶液之间的水柱静压差即为渗透压。若在浓溶液一侧加压，当此压力超过渗透压时，浓溶液中的水可向稀溶液做反向渗透流动，这种现象称为反渗透，反渗透的结果能使水从浓溶液中分离出来。渗透与反渗透的原理如图3-1所示。
图3-1 渗透与反渗透原理示意图
反渗透法制备注射用水，具有耗能低、水质好、设备使用与保养方便等优点，它为注射用水的制备开辟了新途径，目前国内也有进行相关研究的报道。
2.反渗透膜的类型 反渗透膜是一种只允许水通过而不允许溶质透过的半透膜。主要有醋酸纤维素膜和芳香族聚酰胺膜两大类，前者比较经济，透水量大，除盐率高，但不耐微生物侵蚀；后者价格较高，机械强度好，特别适合于制成头发丝那样细的中空纤维，制成的反渗透器比较小巧。
3.反渗透法制备注射用水的工艺 用反渗透法制备注射用水，除盐及除热原的效率高，完全能达到注射用水的要求标准。一般情况下，一级反渗透装置能除去一价离子90%～95%，二价离子98%～99%，同时能除去微生物和病毒，但除去氯离子的能力达不到《中国药典》要求。二级反渗透装置能较彻底地除去氯离子。有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于300的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。反渗透法除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，一般认为是机械的过筛作用。
反渗透法制备注射用水的工艺流程为：原料水→预处理→一级高压泵→第一级反渗透装置→离子交换树脂→二级高压泵→第二级反渗透装置→高纯水。原料水预处理可用石英砂石、活性炭及5µm精细滤器等处理装置。
电渗析净化是一种制备初级纯水的技术。电渗析法对原水的净化处理较离子交换法经济，节约酸碱，特别是当原水中含盐量较高（≥300mg/L）时，离子交换法已不适用，而电渗析法仍然有效。但本法制得的水比电阻较低，一般在5万～10万Ω·cm，因此常与离子交换法联用，以提高净化处理原水的效率。
电渗析技术净化处理原水的基本原理如图3-2所示。由于阳膜荷负电，排斥阴离子，允许溶液中的阳离子通过，并使其向阴极运动；而阴膜荷正电，排斥阳离子，允许阴离子通过，并使其向阳极运动，这样阴阳离子膜隔室内水中的离子逐渐减少而达到去离子的效果。
电渗析法净化处理原水，主要是除去原水中带电荷的某些离子或杂质，对于不带电荷的物质除去能力极差，故原水在用电渗析法净化处理前，必须通过适当方式除去水中含有的不带电荷的杂质。
纯化水为无色、无臭、无味的澄明液体。检查项目有：①酸碱度；②氯化物、硫酸盐与钙盐；③硝酸盐；④亚硝酸盐；⑤氨；⑥二氧化碳；⑦易氧化物；⑧不挥发物；⑨重金属；⑩微生物限度等。检查时，按《中国药典》（2015年版）二部正文中纯化水项下的各项检查方法进行检查，应符合规定。
图3-2 电渗析原理示意图
纯化水制备系统在新投入使用前，整个水质监测分为三个周期，每个周期约7天，对各个取样点应天天取样，取样点为产水口、总送水口、总回水口及各使用点。
1.纯化水生产工艺管理要点
（1）原水应符合国家饮用水标准。
（2）定时清洗多介质过滤器、活性炭过滤器。
（3）过滤器压差大于0.1MPa时要更换。
（4）定期对系统进行在线消毒。
2.纯化水质量控制点 纯化水制备过程中主要从这几方面控制质量：①原水过滤后：SDI 15＜4、浊度＜0.2、铁（mg/L）＜0.1、氯（mg/L）＜0.1；②反渗透淡水：电导率＜2.0µg/cm 2 、脱盐率＞85；③混合树脂水：电导率＜20µg/cm 2 ；④纯化水的储存时间不得超过24小时；⑤比电阻应每两小时检查1次，其他项目应每周检查1次。
注射用水是以纯化水做原水，采用蒸馏法制备。此法仍是目前制得注射用水的常用方法，质量可靠，但制备过程耗能较多，设备不便移动。
蒸馏法制备注射用水是将原水先加热至沸腾，使之汽化为蒸汽，然后将蒸汽冷凝成液体，这种经冷凝得到的液体称为蒸馏水。以纯化水为原水时，水中含有的不挥发杂质及热原不会挥发逸出，仍然留在残液中，因此用纯化水为原水可直接蒸馏为注射用水。
蒸馏法制备注射用水的蒸馏设备式样很多，构造各异，主要有塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器几种，后两者现在应用较广泛。注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢（如316L不锈钢）或其他经验证不对水质产生污染的材料。注射用水水质应逐批检测，保证符合《中国药典》标准。注射用水制备装置应定期清洗、消毒灭菌，验证合格方可投入使用。
1.多效蒸馏水器 多效蒸馏水器的最大特点是节能效果显著，热损失少，热效率高，能耗仅为单蒸馏水器的三分之一，并且出水快、纯度高、水质稳定，配有自动控制系统，成为目前药品生产企业制备注射用水的重要设备。常见有列管式、盘管式和板式3种类型。现广泛使用列管式。
列管式多效蒸馏水器是采用列管式的多效蒸发制取蒸馏水的设备。其基本结构如图3-3所示。由5只圆柱形蒸馏塔和冷凝器及一些控制元件组成。在前四级塔内装有盘管，并互相串联起来。蒸馏时，进料水（一般为纯化水）先进入冷凝器，由塔5进来的蒸汽预热，然后依次进入4级塔、3级塔、2级塔、1级塔，此时进料水温度达到130℃或更高。在1级塔内，进料水在加热时再次受到高压蒸汽加热，一方面蒸汽本身被冷凝为回笼水，另一方面进料水迅速被蒸发，蒸发的蒸汽进入2级塔加热室供作2级塔热源，并在其底部冷凝为蒸馏水，而2级塔的进料水是由1级塔底部在压力作用下进入。同样的方法供给了3级塔、4级塔和5级塔。各塔生成的蒸馏水加上5级塔蒸汽被第一、第二冷凝器冷凝后生成的蒸馏水，都汇集于蒸馏水收集器，废气则从废气排出管排出。其出水温度在80℃以上，有利于蒸馏水的保存。列管式多效蒸馏水器的性能取决于加热蒸汽的压力和级数，压力越大，产量越高，级数越多，热的利用效率也越高。多效蒸馏水器的选用，应根据实际生产需要，结合出水质量、能源消耗、占地面积等因素综合考虑，一般以四效以上较为合理。
多效蒸馏水器使用注意事项如下：
（1）新安装多效蒸馏水器启用时要注意：①检查各管口密封盖是否脱落而进灰，应用脱脂纱布擦拭干净；②检查各连接部位是否在运输中因震动而脱落，应将其拧紧，使其处于良好的状态；③至少应运行4小时以上，以除去机械本身的油垢、污物、易氧化物等，并做注射用水全检，合格后方可供用。
（2）多效蒸馏水器必须采用饱和蒸汽，否则影响出水质量和速度。
（3）多效蒸馏水器在运行中应严格控制蒸气压和料水进入量，否则对水量影响很大，降低生产效率。
图3-3 列管式多效蒸馏水器结构示意图
（4）由于出水温度较高（92～98℃），应注意将本机器连接胶管及连动线的连接胶管固定牢固，使用时间久时应注意更换，以防蒸馏水渗漏烫伤。夏季出水温度较高时，应向本机器通入少量冷凝水。
（5）定期检查泵的密封及噪音情况，发现异常应及时修理。
（6）气液分离器每年至少拆卸一次，清除截留物及进行清洗处理。
（7）料水过滤器每年至少检查一次，要及时更换过滤网材。
（8）自来水与料水贮存箱应及时清洗，贮水时间不宜超过48小时，以防腐败变质。
目前国内大多数制药企业都使用了多效蒸馏水器。多效蒸馏水器所产水质稳定，纯度高，产蒸馏水量高，节约时间，水垢也少；产生的高质量蒸汽也可用于消毒。
2.气压式蒸馏水器 气压式蒸馏水器是国外20世纪60年代发展起来的产品。该机器是以输入部分外界能量（机械能，电能）而将低温热能转化为高温热能的原理来生产蒸馏水。
气压式蒸馏水器具有多效蒸馏器的优点，利用离心泵将蒸汽加压，提高了蒸汽利用率，而且不需要冷却水，但使用过程中电能消耗较大。本法适合于供应蒸汽压力较低，工业用水比较短缺的厂家使用。虽然一次投资较多，但蒸馏水生产成本较低，经济效益较好。
应为无色、无臭、无味的澄明液体。在检查项目方面，《中国药典》规定除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、电导率、总有机碳、不挥发物与重金属等按纯化水检查应符合规定外，还规定pH值应为5.0～7.0、细菌内毒素含量应小于0.25EU/mL、氨含量不超过0.00002%等。
为了保证制药用水的质量，GMP对制药用水的储存要求有：①水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。②纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。③纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。④应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。⑤应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。
注射用水的质量，不仅要求最终产品无菌检查合格，而且注射用水生产工艺过程要符合GMP要求，并采用适宜的消毒灭菌方法。常见的方法是热力消毒灭菌法、紫外线消毒法及化学试剂消毒法等。
1.热力消毒灭菌法 注射用水系统用纯蒸汽消毒。制备纯蒸汽的原料水只限两种，一是《中国药典》收载的纯化水，二是法定的注射用水。
2.紫外线消毒法 用于消毒的紫外线波长一般为254nm及185nm，它能降低水系统中新菌落的生成速率。紫外线消毒法在水系统中与热力消毒灭菌法及化学试剂消毒法（特别是过氧化氢和臭氧消毒法）配合使用，能起到协同的消毒灭菌作用。
3.化学试剂消毒法 化学方法消毒的试剂种类较多，常用的主要为氧化剂的氯类和氧类。
含氯的氧化剂主要有液氯、次氯酸钠、次氯酸钙、二氧化氯等。其中二氧化氯的消毒效果好，消毒后无残留。
氧类氧化剂主要有氧（O 2 ）、臭氧（O 3 ）、过氧化氢（H 2 O 2 ）、过氧乙酸（CH 3 COOOH）和高锰酸钾（KMnO 4 ）等。由于这些化合物的半衰期较短，特别是臭氧，应在消毒过程中不断进行补充。过氧化氢和臭氧迅速降解成水和氧气；在紫外光下，过氧乙酸降解为乙酸。
1.概述
（1）制药用水的种类
（2）制药用水的用途
2.纯化水生产技术
（1）离子交换法
（2）反渗透法
（3）电渗析法
3.注射用水生产技术
一、选择题
（一）单项选择题
1.下列有关纯化水的说法正确的是（ ）
A.系指天然水经净化处理所得到的水
B.系饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备得到的制药用水
C.经蒸馏所得的水，不得含有任何微生物
D.可用于配制注射剂的水
E.可用于注射剂容器的精洗
2.注射用水应于制备后几个小时内使用（ ）
A.4 B.8 C.12
D.24 E.36
3.关于多效蒸馏水器的叙述错误的是（ ）
A.效数不同，工作原理相同
B.压力愈大，产水量愈大
C.压力愈小，产水量愈大
D.效数愈多，热能利用率愈高
E.用于制备注射用水
4.《中国药典》（2015年版）收载制备注射用水的方法是（ ）
A.反渗透法 B.蒸馏法 C.电渗析法
D.离子交换法 E.超滤法
5.节能、经济实用、产量高、质量优的蒸馏器是（ ）
A.塔式蒸馏水器 B.多效式蒸发蒸馏水器 C.亭式蒸馏水器
D.单蒸馏器 E.家用净水器
6.可供蒸馏法制备注射用水或洗涤容器之用的水是指（ ）
A.纯化水 B.饮用水 C.井水
D.矿床水 E.原水
7.蒸馏水器结构中的蒸气选择器的作用是除去（ ）
A.二氧化碳 B.氧气 C.废气
D.湿气 E.离子
（二）多项选择题
1.制备注射用水的方法有（ ）
A.蒸馏法 B.离子交换法 C.反渗透法
D.凝聚法 E.电渗析法
2.纯化水的制备方法有（ ）
A.蒸馏法 B.离子交换法 C.反渗透法
D.凝聚法 E.电渗析法
3.制药用水的种类包括（ ）
A.饮用水 B.纯化水 C.注射用水
D.灭菌注射用水 E.天然水
4.注射用水可采用以下哪些条件贮藏（ ）
A.80℃以上保温 B.70℃以上保温循环 C.4℃以下存放
D.调配水应在6～8小时用完 E.60℃保温
5.下列哪些设备是采用蒸馏法生产注射用水的设备（ ）
A.离子交换器 B.反渗透器 C.电去离子设备
D.气压式蒸馏水器 E.多效蒸馏水器
6.多效蒸馏水器的特点有（ ）
A.成本低、产量高
B.压力越大，产水量越高
C.效数越大，热能的利用率越高
D.选用四效以上的蒸馏水器较合理
E.性能取决于加热蒸气的压力和级数
7.在制水工艺中，下列方法用到膜分离技术的是（ ）
A.离子交换法 B.反渗透法 C.电渗析法
D.电去离子法 E.蒸馏法
二、简答题
1.试述离子交换法制备纯化水的原理。
2.试述电渗析法制备纯化水的基本原理。
3.比较纯化水与注射用水在质量要求上的区别。