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基础知识

23.国际肝脏移植的历史和现状

1955年韦尔奇(Welch)在狗的下腹部植入了一个新的肝脏,从此许多学者开始了肝脏移植的动物实验研究。20世纪60年代,弗朗西斯·穆尔(Francis Moore)和托马斯·E·斯塔泽(Thomas E.Starzl)分别报道了狗肝脏移植成功的实验研究结果。1963年3月1日,美国外科医师托马斯·E·斯塔泽实施了人类首例肝脏移植手术,患者为一个先天性胆道闭锁的3岁儿童,术后不久即因出血过多死亡。此后的4年里托马斯·E·斯塔泽一共进行了7例人体肝移植,但是由于受者术前一般情况差,供肝保存技术落后,以及排异反应、严重感染和手术操作技术等原因,7例患者中存活最长时间的只有23天。在20世纪六七十年代,肝移植一直处于临床研究阶段,没有成为一种得到广泛应用的临床治疗方法。到20世纪80年代,随着新型免疫抑制剂和器官保存液的问世,患者生存率明显提高,长期存活者大量涌现,国外的肝移植蓬勃发展起来。1983年美国国家卫生研究院正式批准肝移植是终末期肝病的一种有效治疗手段,开辟了肝移植领域的新篇章。1988年巴西人拉亚(Raia)完成首例活体肝移植,1989年澳大利亚学者报道了首例成功活体肝移植病例。目前已有300多个肝脏移植中心分布在全世界,肝移植后1年生存率已经达到90%以上,5年生存率为75%~80%。

(傅志仁)

—专家简介—

傅志仁

傅志仁,海军军医大学附属长征医院器官移植研究所所长、教授、主任医师,博士生导师。

中国医师协会器官移植医师分会移植技术专业委员会主任委员,上海市医学会器官移植专科分会主任委员,解放军器官移植学专业委员会副主任委员,中华医学会器官移植学专业委员会委员。

致力于肝移植工作30年,积累了丰富的临床经验。

24.我国肝脏移植的历史和现状

我国是世界上终末期肝病发病率高发地区之一,肝移植技术作为治疗该疾病的根本治疗手段,有很大的时机需求及应用前景。国内肝移植的发展经历了一个漫长、曲折的过程。自1977年起,国内就有林箴言教授及夏穗生教授相继开展了临床人体肝移植的尝试,但由于供受者选择、费用昂贵、经验不足、缺乏强的免疫抑制剂、预后不佳等多方面因素,之后经历了一段时间的停滞。到20世纪90年代,我国的临床肝移植又逐渐开展起来,但总体规模不大。海军军医大学附属长征医院作为我国较早开展肝脏移植的单位之一,1996年笔者带领团队为一名肝豆状核变性的12岁患儿实施了肝脏移植手术,随后该患者顺利升入大学、参加工作、结婚,创下国内肝脏移植者存活时间最长的纪录。进入21世纪后,我国的肝移植进入了一个飞速发展期,移植数量成倍增长,临床经验不断成熟,术后生存率越来越高,肝移植已经成为治疗终末期肝病的临床常规手术。迄今我国肝移植临床病例已逾2万例,成为世界上仅次于美国的肝移植大国。

(傅志仁)

25.国内肝移植受者存活时间最长纪录保持者

1996年5月23日,张喜被推进了手术室。12岁本应是天真烂漫的年华,而张喜因患先天性豆状核变性,肝功能逐渐恶化,无法像别的儿童一样快乐地玩耍、学习,整个家庭陷入了巨大痛苦。张喜的父亲老张面对病情的进展并没有放弃,带着他四处求医。很多医院告诉老张,张喜的疾病已进入肝硬化晚期,唯一的希望就是肝脏移植手术,然而当时国内的肝移植还在探索起步阶段,开展的医院也很少,成功率更加无法保证。老张下定决心要为儿子争取一个生存的希望,在多方打听后老张带着儿子来到了第二军医大学(海军军医大学)附属长征医院器官移植中心,找到了笔者。经过反复交流沟通后,老张签字同意接受肝脏移植手术,一场国内从没有过先例的儿童肝移植手术在海军军医大学附属长征医院展开了。手术室外老张焦急地等待着,为了让妻儿同意手术,他没有把手术的真实情况告诉他们。历时11个小时的手术,老张等到了从手术室推出的张喜,巨大的压力和焦急的等待使得他当场喜极而泣。然而术后没多久,小张喜出现了腹腔大出血并发症,医生们为他进行了二次手术。为了挽救张喜,全体医护人员接连奋战了一个月,付出大量心血,张喜终于安然度过了危险期。由于经济困难,医院为小张喜减免了大部分医疗费用,并且解决了他术后长期服用免疫抑制剂的费用问题,这给张喜带来重生的希望,出院时张喜改名为张希。

张希住在上海郊区,手术出院以后,经过一定时间的修养,他恢复了学籍继续学习。长征医院器官移植中心的医生和护士,经常坐车到他家去给他们进行一些健康体检和指导,同时也到学校去,和学校老师做沟通,就张希的体育活动、饮食等要求进行普及,解答疑问。2008年9月,移植术后12年,张希大学毕业参加了工作,当初那个生命危在旦夕的少年,已经长成了一位英俊青年。医院的复查结果证实,张希换肝后的肝脏功能都正常,他的身体已完全和正常人一样,这令所有参与治疗的医护人员感到无比欣慰。2012年10月,张希与西安姑娘张荣经过三年多的自由恋爱,终于步入了婚姻殿堂,婚礼在上海金山枫泾农村的老家举行,富有农村特色,我院器官移植中心组织医护人员和广大“移友”一同到张希老家参加婚礼,予以祝贺。2015年7月19日,张希喜添贵子光荣当上爸爸,儿子健康又可爱,这给张希一家再次带来了快乐。2016年初,张希通过辛勤的工作和学习,评上了工程师。

张希是目前国内肝移植术后存活时间最长的受者,被肝移植界广大受者尊称为“老大”。他和我院器官移植中心的医生们共同创造了一个奇迹。他经常用自己的经历去鼓励和帮助其他肝病患者,一定要充满希望地活着,他相信在医生们的努力下,会有更多的奇迹出现。目前肝脏移植术已经非常成熟,做完手术经过一段时间的调整,如果康复了,一般3个月就完全可以回归社会,调养身体以后参加体育活动、生儿育女都没有问题。张希的未来是光明、幸福的,从他的例子可以看到,终末期肝病患者经过肝移植可以拥有长期美好的生活。

(傅志仁)

26.肝移植的成功率与存活时间

肝移植是通过手术植入一个健康的肝脏到患者体内,使终末期肝病患者得到肝功能良好恢复的一种外科治疗手段。通常的做法是同种异体肝移植(人移植给人)。

临床上,因致命性肝病,经各种治疗无效,预计不久离世或终身致残者可通过肝移植获得更长的生存时间或更好的生活质量。

现在医学界已有成熟的手术操作技能、丰富的临床经验、新型免疫抑制剂和保存液以及现代化的设备条件来确保手术的成功。远期预后的好坏与患者术前的基础疾病有关,例如,良性疾病患者进行肝移植后,寿命应该是他的自然寿命;恶性肿瘤患者进行肝移植后,远期死亡原因主要是肿瘤复发。海军军医大学附属长征医院器官移植中心目前已经成功开展肝移植手术近1500例,肝移植围手术期成功率达98%以上,术后一年存活率达85%以上。

(傅志仁)

27.肝移植常见的术式有哪些

按照供肝移植部位不同,可分为原位肝移植术和异位肝移植术。原位肝移植术按照供肝的静脉与受体下腔静脉的吻合方式不同,分为经典肝移植和背驼式肝移植。为解决供肝短缺和儿童肝移植的问题,又相继出现了活体供肝肝移植、减体积肝移植、劈裂式肝移植、辅助性肝移植、多米诺骨牌式肝移植等。通常意义上的肝移植即同种异体原位肝移植术。异位肝移植是指不切除病肝,在身体的其他部位再移植一个肝脏。

(傅志仁)

28.肝癌切除术后、脾脏切除术后以及输过血制品后能否做肝移植

由于全球性供肝缺乏,许多肝癌患者在等待供体的过程中导致肿瘤进展,出现肝移植禁忌证而失去移植机会,因此一部分患者在由于担心肿瘤进展选择了肝部分切除作为一种过渡性治疗,待肿瘤复发或肝功能恶化后可再行肝移植术作为补救治疗。同样在肝硬化失代偿患者为改善病情或对肝移植的认知问题选择了脾脏切除术及断流术,在有合适供肝情况下同样可选择接受肝移植手术。但手术难度及风险也会相应增加。

输过血制品非肝移植禁忌,患者可接受肝移植手术。但如反复输血体内产生相应抗体的患者,在肝移植术前需谨慎,必要时应用激素类药物。

(傅志仁)

29.需要做肝移植时,什么时候肝移植最好

对于决定做肝移植的终末期肝病患者,选择适宜的肝移植手术时机十分重要。目前肝移植已成为一种非常成熟的终末期肝病治疗手段,所以患者在病程尚未完全恶化之前就应该考虑行肝移植手术,不仅可减少术后并发症,降低死亡率,提高长期存活率,同时也可以显著减少医疗费用,提高术后生活质量。一般来说,符合下列情况之一就必须实行肝移植手术:①出现一种或多种并发症,如食管胃底曲张静脉破裂出血、顽固性腹水、肝肾综合征、肝性脑病、自发性腹膜炎、严重凝血功能障碍等;②出现严重影响生活质量的全身症状,如难以控制的瘙痒、严重嗜睡、严重慢性疲劳和进行性营养不良等;③急性肝功能衰竭。

(傅志仁)

30.肝移植时受者的肝脏和供者的胆囊要切除吗

通常我们讲的原位肝移植手术要将患者自己的病肝切除,植入新的功能良好的肝脏从而得到肝功能的恢复。在一些特殊术式中患者自己的肝脏会得到保留。如辅助性肝移植是在保留部分或整个原肝的情况下,在原位或异位植入供肝的一部分或全部,主要适用于爆发性肝衰竭和某些先天性代谢障碍性肝病的治疗。而自体肝移植是指肝内各种良、恶性肿瘤,特别是肝脏内的孤立肿瘤,体积较大且侵犯到大血管,普通外科手术剥离难度比较大,将肝脏切除肿瘤后再次植入的手术。但其要求苛刻,无法取代同种异体肝移植术。

因为胆囊对缺血的耐受很差,所以在移植肝和胆囊一起植入患者体内,完成下腔静脉、门静脉和动脉的重建后,在吻合胆道之前,会切除供者胆囊。一般情况下胆囊切除对机体的影响是不大的,但需要注意饮食结构的调整,不可过量食用含脂肪高的食物。

(傅志仁)

31.肝移植与人工肝的关系

人工肝是一种血液净化系统,它是在肝功能衰竭时通过体外循环将血中的病因物质进行有效的清除后再直接回输体内,部分代替肝脏功能,让过于劳累的肝脏得以“休息”,使濒死的肝细胞恢复正常或再生,为患者提供了一个良好的有利于器官恢复正常功能的内在环境。人工肝可视作肝移植手术的过渡治疗,晚期的肝硬化、慢性重症肝炎患者通过人工肝治疗可减轻临床症状,为肝移植术赢得时间。

(傅志仁)

32.做肝移植有年龄、体重和身高限制吗

我们通常将大于65岁作为肝移植的相对禁忌,但肝脏移植没有一个绝对的年龄禁忌,已有多位70岁以上高龄的肝病患者成功地施行了肝移植手术,术后恢复良好。一般地说,年龄越大,手术后并发症发生率越高,疗效不易得到保证,但能否做移植主要是根据患者是否能够耐受手术和手术的风险程度。如果生理年龄超过70岁,但身体状况良好,没有严重的其他重大疾患,可考虑移植手术,但要做好术前评估。

体重、身高对能否做肝移植无直接影响,但供肝的大小要与受体身材匹配,肝脏才能顺利植入,并且满足机体所需肝体积。

(傅志仁)

33.移植肝脏从哪里来

合适的供体是肝移植的先决条件。供移植用的肝脏取自活体或尸体。活体主要指健康成人的部分肝脏作为移植的供体。尸体包括有心跳的“脑死亡”者或无心跳、呼吸者。尸体供肝要求肝脏热缺血时间(即血液循环终止到肝脏开始保存液冷灌注之间的时间)不超过5分钟,最好是有心跳的“脑死亡”尸体。异体肝移植供体(如黑猩猩、猪等),由于受到伦理学及技术条件的限制,仅国外见个例报道。

(傅志仁)

34.什么是DCD、DBD、DCBD

DCD是指心脏停止跳动后的器官捐献。DCD是指具有严重的中枢神经损伤和(或)不可逆转的脑损伤,但又没有达到脑死亡标准,此时身体其他器官的功能受损程度因缺氧耐受能力不同而各有不同。经过医生确定患者已经没有复苏的机会和亲属已经决定撤除生命支持后,捐献者的家人可以选择DCD,为等待器官移植的其他患者提供了另一种选择。

DBD是指脑死亡器官捐献。DBD即脑死亡案例,经过严格医学检查后,各项指标符合脑死亡国际现行标准和国内最新脑死亡标准。由通过国家卫生健康委员会委托机构培训认证的脑死亡专家明确判定为脑死亡;家属完全理解并选择按脑死亡标准停止治疗、捐献器官;同时获得案例所在医院和相关领导部门的同意和支持。

DBCD是指脑死亡后心脏死亡的器官捐献,是中国独有的。所谓脑死亡,是指包括脑干在内的全脑功能丧失的不可逆转的状态。我国脑死亡的诊断标准:深昏迷、对任何刺激无反应,脑干反射全部消失,无自主呼吸。确认试验:脑电图平直,经颅脑多普勒超声呈脑死亡图形,体感诱发电位波形消失,此三项中需有一项阳性。对已确诊为脑死亡而借助人工呼吸器在一定时间内维持着血液循环的患者,无疑是提供移植器官的良好来源。

(傅志仁)

35.器官捐献有哪些方式?哪些人适合捐献肝脏

器官捐献的方式有:①有完全民事行为能力的公民通过书面自愿申请器官捐献登记,并且没有撤退、悔改登记,待其身故后进行的器官捐献;②公民生前未表示不同意捐献其人体器官,待其身故后,其配偶、成年子女、父母以书面形式共同表示同意的器官捐献。

人体器官捐献应当遵循自愿、无偿的原则。公民享有捐献或者不捐献其人体器官的权利;任何组织或者个人不得强迫、欺骗或者利诱他人捐献人体器官。60岁以下有完全行为能力,无肝脏疾病、肝脏贮备功能良好,无重大传染病者可以书面形式表达捐献意愿。活体肝移植供体需满18周岁,全身主要脏器功能良好,肝脏及其主要血管、胆管形态结构正常。

器官捐赠者在自愿、无偿的原则下捐献自己的肝脏,享受知情权,在红十字会的牵头下可以安排供者家属与受者见面。

在肝脏移植过程中,供者和受者的权益和尊严是得到法律保护的。供者作为无利益一方应得到更多的法律保护,在民事权利方面主要体现在以下几点:①保护供者的知情权;②供者的自愿同意权;③供者的生命健康权;④供者获得补偿的权利。

(傅志仁)

36.器官捐献者及其直系家属肝移植是否存在优先权

根据2011年原卫生部出台的《中国人体器官分配与共享基本原则和肝脏与肾脏移植核心政策》,肝移植匹配的原则是:一是区域优先原则,首先就是移植医院分配区域,肝脏捐献者所在的医院若具备肝移植资质可优先。二是年轻者优先原则。三是病情危重优先原则。四是血型匹配原则。五是器官捐献者及其直系亲属的优先权。六是已登记自愿捐献器官者的优先权。七是等待顺序优先原则。

在患者决定接受肝移植手术后,经过全面评估符合肝移植指征,需在移植中心进行登记并预交平台费,根据病情评分并将患者信息上传到中国器官移植管理中心,列入肝移植受者名单等待合适供体。

(傅志仁)

37.捐献肝脏需要哪些人同意签字?应办理哪些捐献手续

一种是自己申请的,作为一个有行为能力的自然人,不需要家属签字。另一种就是死后由直系亲属申请的器官捐献,需要家属确认签字。对于捐赠人本人生前签订了捐赠其遗体或遗体器官的协议,在捐赠者死亡后,捐赠者的亲属无权撤销捐赠人签订的捐赠协议。

捐献肝脏是在自愿、无偿的原则下进行的。可以先到各登记接受站登记,然后到公证处进行公证。登记点设在所在地地方红十字会。地方红十字会应当将登记情况在三日内报送省红十字会。地方红十字会可以委托医疗机构进行登记,医疗机构应当将登记情况在三日内报送所委托的红十字会。

(傅志仁)

38.哪些疾病适合肝移植?哪些疾病不适合肝移植

(1)适合肝移植的疾病:①良性终末期肝病。如肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化、慢性进行性肝炎、急性或亚急性肝功能衰竭、先天性肝纤维性疾病、肝囊肿性纤维性疾病、多发性肝囊肿、巨大肝囊肿、巴德·吉亚利综合征、难复性肝外伤等。②肿瘤性疾病。良性肿瘤如巨大肝血管瘤、多发性肝腺瘤等切除后剩余肝脏不能维持患者生存;恶性肿瘤如肝细胞性肝癌、胆管细胞癌、肝血管内皮肉瘤等、肝囊腺癌等。③先天性、代谢性肝病。如先天性胆道闭塞、肝豆状核变性等。④糖尿病不是肝移植的禁忌证,可以做肝移植,但术前应监测并控制患者血糖情况,减少术后相关并发症的发生。⑤20世纪,乙型肝炎相关性肝病肝脏移植术后,乙肝复发率高达70%~80%,复发后1年生存率为60%,3年后生存率仅40%。由于抗病毒药物合并乙型肝炎免疫球蛋白的临床应用,乙肝肝炎肝移植术后复发率大大降低,已降至5%以下。我国是乙肝大国,乙型肝炎相关性肝病是我国肝脏移植的主要指征,尤其是良性疾病患者术后能够得到长期生存。⑥高血压患者经过术前心肺功能评估无手术禁忌,可耐受手术者可以进行肝脏移植手术。为提高手术安全性及术后生存率,肝移植术前、术中应控制患者血压在安全范围,避免出现高血压危象及低血压,术后根据情况调节血压,去除高血压影响因素。⑦活动性结核感染是肝移植的禁忌证,需先进行抗结核治疗,待结核病治愈或稳定后可考虑行肝移植术。存在结核病史的患者入院后复查结核病灶非活动期且在无无法逆转的重要脏器损害情况下可以做肝移植。

(2)不适合肝移植的疾病:随着肝移植经验的增加,移植的禁忌证在不断减少,许多原先认为不能做手术的情况,现在在一定条件下也能实施手术。目前以下情况一般不宜做肝移植(绝对禁忌证):①肝外难以根治的恶性肿瘤;②再次难以控制的感染;③患有严重的心、肺、脑等重要脏器病变;④艾滋病病毒(HIV)感染者;⑤活动性结核感染者;⑥有难以控制的心理障碍或精神疾病;⑦难以戒除的酗酒及吸毒者。有以下情况做肝移植需慎重考虑(相对禁忌证):年龄大于65岁;存在外科解剖困难情况;肝脏恶性肿瘤进展期;既往有精神病史及社会学问题等。

(傅志仁)

39.肝移植前需做配型吗

由于肝脏是免疫特惠器官,因此肝脏的配型要求不像身体其他器官(如肾脏、心脏)那么严格。肝脏供、受者不必要满足组织配型要求,只要符合输血原则(血型相容或相同)即可。

如A型和B型受者可接受同型或O型供体,O型受者只能接受O型供体,而AB型受者可以接受所有血型供体。目前血型分类有30种,血型相合是指在某一血型系统分类中相同,血型不匹配即供、受者血型不符合输血原则。对于ABO血型不符的肝移植,容易出现超急性排斥反应,死亡率极高。

(傅志仁)

40.为什么要进行肝移植术前评估

当患者首次前往移植中心就诊还未被列入肝移植受者名单之前,必须接受全面的医学评估。肝移植是治疗各种原因导致的终末期肝病的有效方法,但同时也是难度很大和风险甚高的手术之一。因此,术前对患者进行全面评估和充分准备是手术成功的重要环节。

对肝移植候选受者的评估涉及患者的社会心理、经济状况、全身情况、其他疾病对肝移植受者的影响、患者肝脏病变程度及对机体的影响等诸多方面。肝移植候选受者除了要有肝移植的指征、排除手术禁忌外,同时也要具备良好的社会心理素质和经济保障。此外,还需要对那些可能在围手术期以及肝移植后影响患者预后的一些疾病和并发症进行重点评估,如食管胃底静脉曲张、肝细胞肝癌、门静脉血栓、心肺肾疾病等。

(傅志仁)

41.什么是MELD评分和PELD评分

由于终末期肝病患者等待肝移植的数量多,但可利用的供肝数目有限,在这种供需矛盾条件下,为了合理、准确、有效分配供肝,2002年起美国采用终末期肝病模型(MELD)作为决定终末期肝病患者肝移植先后顺序的标准。其客观参数包括血清肌酐、凝血国际标准化比率和血清总胆红素。因MELD可有效评价移植前患者等待供肝期间的死亡率及预测患者移植术后的死亡率,迅速在全球得到推广应用,也是我国肝移植等待的主要评分标准。

考虑到儿童生长发育的特殊性,2002年美国器官共享网决定用MELD评分进行成人肝移植供肝分配,同时另设儿童终末期肝病模型(PELD)评分进行儿童患者供肝分配,年龄≤11岁患者根据PELD评分系统划分为一类。其参数包括:血清总胆红素、凝血国际标准化比率、血清白蛋白、年龄、身高和体重。

(傅志仁)

42.什么是米兰标准?超过米兰标准能否做肝移植

米兰(Milan)标准是指单个肝肿瘤直径不超过5厘米或较多发的肿瘤少于3个并且最大直径不超过3厘米,没有大血管侵犯现象,也没有淋巴结或肝外转移的现象。符合这个标准的肝癌患者肝移植术后无瘤生存率明显高于肝癌切除,并可获得与良性肝脏疾病肝移植术后同样满意的术后生存率和生活质量,因而在1998年美国器官资源共享中心(UNOS)开始采用米兰标准作为筛选肝癌肝移植受体的主要依据,也成为世界上应用最广泛的肝癌肝移植筛选标准。但米兰标准的过于严格,将众多可能通过肝移植治愈肝癌患者排除在外。所以之后出现的Pittsburgh改良TMN标准、UCSF标准等,对米兰标准进行了一定程度的修正。

我国是肝癌高发区,为了使更多超出米兰标准的肝癌患者能够从肝移植中受益,国内提出了杭州标准[即无门静脉癌栓;肿瘤累计直径≤8厘米或肿瘤累计直径>8厘米、术前甲胎蛋白(AFP)≤400纳克/毫升且组织学分级为高/中分化]及上海复旦标准(单发肿瘤直径不超过9厘米;或多发的肿瘤不超过3个且最大直径不超过5厘米、全部肿瘤直径总和不超过9厘米;没有大血管侵犯现象,也没有淋巴结或肝外转移的现象)。这些标准的提出更适合中国肝癌肝移植受者的选择,且研究显示通过这些标准筛选的肝癌肝移植患者疗效与米兰标准相当。随着病例的积累及进一步研究,越来越多的学者认为单个肿瘤大小对于肝癌肝移植患者术后疗效影响的权重很低。

(傅志仁)

43.肝癌等患者在等待肝移植期间能否做其他治疗

随着供肝数量的减少,肝癌患者等待肝移植的时间相对延长。在等待期间可以对肿瘤进行降期治疗。针对不同的肿瘤分期及患者情况需要选择不同降期治疗方法,总的要求是能够减慢肿瘤生长速度,降低肿瘤扩散,使肿瘤直径缩小、数目减少甚至消灭肿瘤,从而减少术后肿瘤复发的概率,改善术后存活率。同时降期治疗的不良反应要低,尽量避免对后续可能接受的肝移植手术产生不良影响。常用的治疗方法包括:局部消融治疗、经皮穿刺肝动脉栓塞化疗(TACE)、选择性内放射治疗等。而肝癌患者移植前先行手术切除被认为是肝移植术前过渡性治疗,切除术后肿瘤复发再行肝移植术被定义为挽救性或补救性肝移植。

乙型肝炎相关性肝病在我国肝移植比例中占绝大多数,在这些患者决定接受肝脏移植手术时,为了更好地控制病情减轻肝脏损伤,减少术后乙肝复发的概率,术前应开始应用核酸类抗乙肝病毒药物,术中、术后合并使用乙肝免疫球蛋白预防乙肝复发。

(傅志仁) Qv/a94nWodHc90R0M1e0RhRdZOEWYztH67X/kUwJznuaInimeBBiId3xARq6Hcc1

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