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医学遗传学是借助于现代生物学的研究方法，在遗传学理论指导下，广泛采用多种实验方法和技术的基础上日益发展起来的。
奥地利遗传学家孟德尔（Mendel）于1865年发表的《植物杂交实验》一文阐释了生物遗传性状的分离和自由组合定律，这是科学意义上的遗传学学科诞生的标志，但Mendel这项工作的重要价值直到1900年才被认识并总结为孟德尔第一和第二定律，自此奠定了现代遗传学的基础。
Landsteiner于1890年发现了ABO血型系统，并认为是可遗传的。Bernstein于1924年证明ABO血型受一组复等位基因控制，这也是孟德尔定律首次应用于医学领域。
1902年，Garrod和Bateson首次运用孟德尔遗传定律解释尿黑酸尿症的遗传方式，认为该病属于隐性遗传病，标志着医学遗传学的起始。
1908年，Hardy和Weinberg共同提出了群体遗传学的基本理论——遗传平衡定律，也称Hardy-Weinberg定律，奠定了群体遗传学的基础。
1909年，Nilsson-Ehle提出了数量性状遗传的多因子假说，阐释了数量性状的遗传规律。
此后，随着各种实验技术和手段的进步，医学遗传学进入了迅速发展的时期，并形成了多个分支学科。
（一）细胞遗传学的建立和发展
1910年，Morgan和他的学生们以果蝇为材料，研究发现了基因的连锁现象，创立了遗传学第三定律——连锁交换定律，并于1926年发表了《基因论》，成为细胞遗传学的开端。
1952年，徐道觉（Hsu TC）发现低渗处理有助于制备分散良好的中期染色体标本。
1956年，蒋有兴（Tjio JH）和Levan研究证明了人的体细胞染色体数为46，成为人类细胞遗传学开始的标志。
在人体染色体数目得到正确鉴定之后，染色体分析技术即被迅速应用于临床。1959年相继有三个重要发现：Lejeune等发现Down综合征（OMIM：190685）患者细胞中有47条染色体，即多1条小型近端着丝粒染色体（第21号染色体）；Ford发现Turner综合征（OMIM：313000）患者只有1条X染色体；Jacobs和Strong发现Klinefelter综合征患者性染色体组成是XXY。自此出现了“染色体病”（chromosome disease）这一术语。
1960年，美国费城（Philadelphia）研究小组在慢性粒细胞性白血病患者的细胞里第一次发现了特定的染色体结构畸变，遂命名为费城染色体或Ph染色体。同年，在美国丹佛召开的一次国际细胞遗传学会议上，制定了人类染色体的命名体制，称为丹佛体制（Denver System）。
1961年，Lyon提出女性有一条X染色体在早期胚胎发育中随机失活，称为Lyon假说。
1969年，Pardue应用放射核素标记的DNA片段作探针，与中期染色体DNA进行分子杂交，将特定DNA片段定位于某条染色体的一定区段，建立了原位杂交（in situ hybridization，ISH）技术。
1970年，Caspersson用氮芥喹吖因（quinacrine mustard）处理细胞后，染色体沿纵轴出现了一条条荧光强弱不同的带纹，称为Q显带，开辟了染色体显带的研究。1971年，Seabright建立了用胰酶处理和Giemsa显色的染色体G显带技术。1975年，Yunis建立了细胞同步化和高分辨显带的方法，使染色体分析达到了亚带水平，形成了微细胞遗传学（microcytogenetics）。
1986年，Penkel改用非放射性同位素即荧光标记探针完成了原位杂交，称为荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH），可准确检测染色体微小片段的改变和进行基因定位，并可直接检测间期细胞核，从而产生了分子细胞遗传学（molecular cytogenetics）；也使染色体的相关研究在细胞和分子水平衔接起来。
2009年，Blackburn、Greider和Szostak三位科学家因发现染色体的端粒和端粒酶对染色体的保护作用而获得诺贝尔生理学或医学奖。2010年，Gedward创立了体外受精和试管婴儿技术。
（二）生化遗传学的建立和发展
1941年，Beadle和Tatum提出了“一个基因一种酶”学说，使人们对基因通过控制酶的活性进而影响代谢的过程有了深入的理解。
1949年，Pauling等在研究镰形红细胞贫血时发现患者有一种异常血红蛋白分子HbS，其电泳性质不同于正常的HbA，从而提出了分子病（molecular disease）的概念。
1952年，Cori夫妇发现糖原贮积病I型（OMIM：232200）是一种因葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-P）缺陷所致的遗传性代谢病。1953年，Lervis证明苯丙酮尿症（OMIM：261600）是由于苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷所致。同年，Bickel等提出控制新生儿的苯丙氨酸摄入量可有效地防止苯丙酮尿症的发展。苯丙酮尿症的治疗是遗传病治疗方面的重大进展，该项工作对开展早期检出遗传病的研究以及寻找防治和控制先天性代谢病的有效方法均起到了推动作用。
2004年，Axel和Buck发现了编码决定气味的一个基因大家族，并因在气味受体和嗅觉系统的研究中所做出的卓越贡献获得了诺贝尔生理学或医学奖。2008年，Shimomura、Chalfie和钱永健因发现绿色荧光蛋白在生物示踪方面的重要应用获得了诺贝尔化学奖。
（三）分子遗传学的建立和发展
1944年，Avery、Mcleod和McCarthy在肺炎链球菌上进行的转化因子研究表明，遗传物质是DNA而非蛋白质，自此奠定了分子遗传学的基础。
1953年，Watson和Crick发现了DNA分子的双螺旋结构，成为分子遗传学建立的标志。
20世纪70年代前后，随着限制性内切酶的发现及DNA分子杂交技术的建立，分子遗传学进入了基因工程阶段，并为解决临床问题提供了新的手段。1968年，Arber、Smith和Nathans发现并使用了DNA重组的重要工具酶——限制性核酸内切酶。1970年，Baltimore和Temin发现了由mRNA合成cDNA的工具酶——逆转录酶。1977年，Sanger提出了用双脱氧核苷酸法进行DNA测序。1985年，Mullis提出了聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）进行DNA片段的体外扩增。1989年，Orita提出可利用DNA的单链构象多态性（single strand conformation polymorphism，SSCP）检测未知的点突变。
以上这些技术也推动了医学分子遗传学的发展。早在20世纪70年代，Kan等（1976年）、Wong等（1978年）及Dozy等（1979年）就开始在疾病诊断中应用DNA实验技术。例如：利用羊水细胞DNA进行α-地中海贫血症胎儿出生前诊断。同时，由于限制性内切酶在消化DNA时其切割部位的核苷酸顺序有严格的特异性，因此在突变导致DNA核苷酸顺序发生改变时，原有的内切酶切割部位可能消失，也可能出现新的切割部位。根据这一原理，Kan等（1978年）利用羊水细胞DNA成功完成了镰形红细胞贫血症胎儿的出生前诊断。近年来，苯丙酮尿症、血友病等都已实现在DNA水平上的分子诊断。
随着分子遗传学的发展，20世纪90年代初，基因治疗（gene therapy）进入了临床试验阶段。针对由腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺乏引起的严重联合免疫缺乏症（severe combined immunodeficinecy，SCID）（OMIM：102700）和由凝血因子Ⅸ缺乏引起的血友病B（hemophilia B）（OMIM：306900），基因治疗的临床试验均取得了令人鼓舞的治疗效果。
分子遗传学的发展引导了反求遗传学（reverse genetics）的新趋势，即在不知道某遗传病是何种蛋白质异常的情况下，直接寻找致病的DNA变异，进而揭示该DNA变异所导致的蛋白质异常。这就使遗传学研究从表现型到基因型这条经典路线转变成为从基因型到表现型的反求路线。遗传学家们由此找到了Duchenne肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）（OMIM：310200）的相关蛋白（dystrophin）基因和囊性纤维变性（cysticfibrosis，CF）（OMIM：219700）的跨膜调节蛋白（transmembrane regulator）基因等。
20世纪90年代以来，“人类基因组计划”（human genome project，HGP）被提出并作为一项国际协作的重大课题，旨在阐明人类基因组中30亿个碱基对的全部序列。2000年6月，中、美、日、德、法、英6国科学家联合公布了人类基因组工作草图，这标志着人类在解读“生命之书”的路上迈出了非常重要的一步。2001年2月公布了人类基因组图谱，显示人类基因的数量仅为30000～35000个。2003年，人类基因组测序协作组和Celera公司完成了人类基因组测序工作。2007年，国际HapMap协作组公布了人类基因组SNP图谱。2007年，Watson和Venter完成了首例人类个人基因组测序。2010年，国际千人基因组计划宣布人类可遗传的变异大全正式出版。2012年，Gurdon和山中伸弥发现细胞核的基因重编程。
分子遗传学的发展进一步推动了遗传毒理学、免疫遗传学、肿瘤遗传学、发育遗传学和行为遗传学等各分支学科的发展，出现了深入到分子水平的新方法，获得了新的研究成果，达到了新的水平。
（四）群体遗传学的建立和发展
自Hardy和Weinberg在1908年总结出遗传平衡定律，奠定了群体遗传学的基础后，Fisher、Haldane和Wright等用数理统计方法分析了群体中突变、选择、迁移、隔离的遗传效应，阐明了基因频率和基因型频率的变化规律，形成了群体遗传学这一重要的遗传学分支学科。其后Mather K、Li（李景均）和Falconer等又建立起系统的理论体系，在数量性状遗传的研究方面取得了巨大进展。
1954年，Neel和Shull首次提出了流行病遗传学（epidemiologic genetics）的概念。1967年，Morton阐明了应该充分估计遗传因素和环境因素在疾病流行中所起的不同作用的观点，并认为它们可以相互作用，提出了遗传流行病学的分支学科。
1969年，Harris的工作证实人群中普遍存在着同工酶和蛋白质的多态性。20世纪80年代以来，对不同群体中DNA多态性的比较研究，更使群体遗传学的研究深入到了DNA水平。1990年，Baraitser和Winter在英国伦敦建成首个畸形数据库。
（五）中国医学遗传学的发展
1949年前，我国只有一些ABO血型分布、红绿色盲频率等方面的调查报告。1949年后，特别是20世纪80年代以来，各方面的研究开始出现一批可喜的成果。
在细胞遗传学领域，1956年李璞开始进行金鱼的遗传与发育研究；1962年项维、吴旻等发表了研究中国人染色体组型的论文。此阶段有大批关于染色体畸变、染色体异常综合征、肿瘤细胞和白血病的染色体异常、射线对染色体的影响等方面的文章相继发表。20世纪80年代以来，不仅推广了高分辨染色体显带技术和应用，而且出版了《中国人类染色体异常目录》，在染色体病的产前诊断方面也达到了国际水平。
在生化遗传学领域，早在1963年，杜传书就发表了研究葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷的论文；20世纪80年代，北京、上海、广州等地的医学遗传学工作者在全国范围内对血红蛋白病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等疾病展开群体调查，发现了许多血红蛋白变异体，并在分子基础上进行研究，鉴定出多种异常的血红蛋白。
在分子遗传学领域，20世纪80年代初期，北京和上海等地学者开始了对遗传病基因诊断的研究，从珠蛋白生成障碍性贫血开始，逐步扩展到其他种类的遗传病，如苯丙酮尿症、血友病等。北京的学者对54例HbH病（有3个α基因丧失功能的α-珠蛋白生成障碍性贫血）患者进行研究后发现，近50％的患者为非缺失型，说明α基因的缺失和突变均是我国α-珠蛋白生成障碍性贫血致病的重要原因，而东南亚的患者大多为α基因的缺失型。在基因诊断上，对苯丙酮尿症、血友病A、地中海贫血等的基因诊断方法已应用于临床实践；在基因治疗上，对血友病B的治疗已达到国际水平。
在群体遗传学方面，对皮纹、蛋白质多态性的研究，为认识我国各民族的起源提供了重要资料；在一些地区对遗传病进行普查，为遗传病的防治提供了基本资料。
在临床遗传学方面，对出生缺陷的调查表明，我国严重的出生缺陷病发生率平均为1.3％。在眼科、内科、神经科等的遗传学研究方面也已获得一些有价值的资料。
在肿瘤遗传学方面，实体瘤的染色体研究达到了国际水平，对肝癌、食管癌的研究成果也为控制其发生提供了有价值的资料。
1992年底，吴旻、强伯勤两位院士提交了“中国的人类基因组项目”国家自然科学基金重大项目建议并获得通过，自此开启了中国人类基因组计划的研究。1998年，国家自然科学基金重大项目建议“中华民族基因组的结构和功能研究”又获得通过，开启了由陈竺院士主持的中国人类基因组计划。1999～2000年，由杨焕明教授课题组承担的人类基因组1％的测序任务按时完成。2012年，由华大基因研究院等参与的“国际千人基因组计划”宣布完成。2014年，在由中科院遗传发育研究所李巍课题组领衔进行的研究中，发现了中国人一个新的肥胖症和代谢综合征致病基因，该基因突变可导致基底神经节中枢性运动失调，能耗减少，代谢紊乱。