原发性支气管肺癌(primarybronchogeniccarcinoma)简称肺癌(lung cancer),肿瘤细胞源于支气管黏膜或腺体,常有区域性淋巴结和血道转移,早期常有刺激性咳嗽、痰中带血等呼吸道症状,病情进展速度与细胞的生物特性有关。
在美国,肺癌是癌症死亡的主要原因。2013年中国肿瘤登记年报显示,每年肺癌的新发病者约为60万人,占中国恶性肿瘤发病率第一位。只有15%的患者在确诊肺癌后能生存5年或5年以上。本病多在40岁以上发病,发病年龄高峰在60~79岁之间。男性发病率通常高于女性,男女患病率为2.3∶1。但近年女性肺癌的发生率有上升趋势。
肺癌的大体形态按肿瘤发生部位可分为三型:①中央型:肿瘤发生在主支气管、叶支气管和段支气管;②周围型:肿瘤发生在段支气管以下的小支气管和细支气管;③弥漫型:肿瘤发生在细支气管和肺泡,弥漫分布在肺内。
目前,肺癌的病理组织学分类是由WHO提出的,为国内外病理工作者所采用。2004年WHO在原有光镜观察的基础上,结合电镜和免疫组化最新资料提出了新的肺肿瘤组织学分类草案(表4-2-1)。
由于小细胞癌的生物学行为与其他类型肺癌显著不同,即前者临床上表现为高度恶性,早期发生广泛转移,对化疗和放疗敏感,因而治疗也不同于其他类型的肺癌。所以从临床角度考虑,目前国内外都将这两类生物学行为完全不同的肺癌分为两大类:小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)。
表4-2-1 2004年WHO肺癌组织学类型
目前非小细胞肺癌的TNM分期采用AJCC第7版分期标准。
(1)肺癌TNM分期中T、N、M的定义
原发肿瘤(T)
Tx:原发肿瘤不能评估,或痰、支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可见的肿瘤。
T0:没有原发肿瘤的证据。
Tis:原位癌。
T1:肿瘤最大径≤3cm,周围被肺或脏胸膜所包绕,支气管镜下肿瘤侵犯没有超出叶支气管(即没有累及主支气管)。
T1a:肿瘤最大径≤2cm。
T1b:肿瘤最大径>2cm且≤3cm。
T2:肿瘤大小或范围符合以下任何一项:肿瘤最大径>3cm;但不超过7cm;累及主支气管,但距隆突≥2cm;累及脏胸膜;扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎,但不累及全肺。
T2a:肿瘤最大径≤5cm,且符合以下任何一点:肿瘤最大径>3cm;累及主支气管,但距隆突≥2cm;累及脏胸膜;扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎,但不累及全肺。
T2b:肿瘤最大径>5cm且≤7cm。
T3:任何大小的肿瘤已直接侵犯下述结构之一者:胸壁(包括肺上沟瘤)、膈肌、纵隔胸膜、心包;或肿瘤位于距隆突2cm以内的主支气管,但尚未累及隆突;或全肺的肺不张或阻塞性肺炎。肿瘤最大径>7cm;与原发灶同叶的单个或多个的卫星病灶。
T4:任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者:纵隔、心脏、大血管、气管、食管、喉返神经、椎体、隆突;或与原发灶不同叶的单发或多发病灶。
区域淋巴结(N)
NX:区域淋巴结不能评估。
N0:无区域淋巴结转移。
N1:转移至同侧支气管旁淋巴结和(或)同侧肺门淋巴结,和肺内淋巴结,包括原发肿瘤直接侵犯。
N2:转移至同侧纵隔和(或)隆突下淋巴结。
N3:转移至对侧纵隔、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结。
远处转移(M)
Mx:远处转移不能评估。
M0:无远处转移。
M1:有远处转移。
M1a:胸膜播散(包括恶性胸膜积液、恶性心包积液、胸膜转移结节);对侧肺叶的转移性结节。
M1b:胸腔外远处转移。
大部分肺癌患者的胸腔积液(或心包积液)是由肿瘤所引起的。但如果胸腔积液(或心包积液)的多次细胞学检查未能找到癌细胞,胸腔积液(或心包积液)又是非血性或非渗出性的,临床判断该胸腔积液(或心包积液)与肿瘤无关,这种类型的胸腔积液(或心包积液)不影响分期。
(2)肺癌TNM分期(AJCC2009):
见表4-2-2。
表4-2-2 肺癌TNM分期(AJCC2009)
小细胞肺癌分期:对于接受非手术的患者采用局限期和广泛期分期方法,对于接受外科手术的患者采用AJCC第7版分期标准。目前国内对局限期的定义为病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结,但不能有明显的上腔静脉压迫、声带麻痹和胸腔积液。超过局限期的病变即定义为广泛期。
近5%的肺癌患者无症状,仅在胸部X线检查时发现。绝大多数患者可表现或多或少与肺癌有关的症状和体征,可按部位分为支气管–肺局部、肺外胸内扩展、胸外转移和非转移性胸外表现四类。
为常见的早期症状,肿瘤在气管内可有刺激性干咳或咳少量黏液痰。细支气管-肺泡细胞癌可有大量黏液痰。肿瘤引起支气管狭窄,咳嗽加重,多为持续性,且呈高调金属音,是一种特征性的阻塞性咳嗽。当有继发感染时痰量增加,且呈黏液脓性。
由于癌肿组织的血管丰富,局部组织坏死常引起咯血。以中央型肺癌多见。多为痰中带血或间断血痰,常不易引起患者的重视而延误早期诊断。如侵蚀大血管,则可引起大咯血。
由于肿瘤引起支气管部分阻塞,约有2%的患者可引起局限性喘鸣。
当有下述情况时可出现胸闷、气短:①肿瘤引起支气管狭窄,特别是中央型肺癌;②肿瘤转移到肺门淋巴结,肿大的淋巴结压迫主支气管或隆突;③转移至胸膜,发生大量胸腔积液;④转移至心包,发生心包积液;⑤有膈麻痹、上腔静脉阻塞以及肺部广泛受累时,也可出现胸闷、气急。如果原有慢性阻塞性肺疾病或并发自发性气胸,则胸闷、气急更为严重。
消瘦为恶性肿瘤的常见症状之一。肿瘤发展到晚期,由于肿瘤毒素和消耗的原因,并有感染、疼痛所致的食欲减退,可表现为消瘦或恶病质。
肿瘤组织坏死可引起发热,多数发热的原因是肿瘤引起的继发性肺炎,抗菌药物治疗效果不佳。
约有30%的肿瘤直接侵犯胸膜、肋骨和胸壁,可引起不同程度的胸痛。若肿瘤位于胸膜附近,则产生不规则的钝痛或隐痛,疼痛于呼吸、咳嗽时加重。肋骨、脊柱受侵犯时则有压痛点,而与呼吸、咳嗽无关。肿瘤压迫肋间神经,胸痛可累及其分布区。
肿瘤压迫大气道,出现呼吸困难。
癌肿侵犯或压迫食管,可引起咽下困难,尚可引起气管–食管瘘,导致肺部感染。
癌肿直接压迫或转移致纵隔淋巴结压迫喉返神经(多见左侧),可发生声音嘶哑。
肿瘤压迫或侵犯上腔静脉,静脉回流受阻,产生头面、颈、上肢水肿,胸前部静脉曲张并淤血,伴头晕、胸闷、气急等症状。
位于肺尖部的肺癌称肺上沟癌,可压迫或侵犯颈交感神经,出现患侧眼球凹陷,上睑下垂、瞳孔缩小、眼裂狭窄,患侧上半胸部皮肤温度升高、无汗等。也常有肿瘤压迫臂丛神经,出现患侧腋下及上肢内侧放射状灼热疼痛,夜间尤甚。
3%~10%的患者可见到胸外转移的症状、体征。以小细胞肺癌居多,其次为未分化大细胞肺癌、腺癌、鳞癌。
可发生头痛、呕吐、眩晕、复视、共济失调、脑神经麻痹、一侧肢体无力甚至偏瘫等神经系统表现。严重时可出现颅内高压的症状。
特别是肋骨、脊椎、骨盆时,可有局部疼痛和压痛。
可有厌食、肝区疼痛、肝大、黄疸和腹水等。
锁骨上淋巴结是肺癌转移的常见部位,可以毫无症状。典型的多位于前斜角肌区,固定而坚硬,逐渐增大、增多,可以融合、多无痛感。淋巴结的大小不一定反映病程的早晚。
非转移性胸外表现称为副癌综合征。近2%肺癌患者的初诊是因为全身症状或这些与肿瘤远处转移无关的症状和体征,缺乏特异性,主要表现为以下几个方面:
最常见的为小细胞肺癌或支气管类癌。
引起稀释性低钠血症,可有厌食、恶心、呕吐等水中毒症状,以及逐渐加重的神经并发症。
主要表现为面部、上肢躯干的潮红或水肿,胃肠蠕动增强,腹泻,心动过速,喘息,瘙痒和感觉异常。
可引起男性轻度乳房发育和增生性骨关节病,常见于大细胞肺癌。
见于鳞癌,切除肿瘤后可减轻。
可由骨转移或肿瘤分泌过多甲状旁腺素相关蛋白引起,常见于鳞癌。
是肺癌最常见的非转移性胸外表现,发生率近15%。主要异常有:①小脑退行性变;②运动神经病变;③多神经炎合并混合的运动和感觉障碍;④感觉性神经病变;⑤神经异常;⑥肌病;⑦多发性肌炎;⑧自主神经系统异常;⑨骨骼表现,最常见的末梢体征是杵状指,有时合并肥大性骨关节病。
痰液的细胞学检查已被广泛应用于肺癌的诊断。痰检简便易行,患者无痛苦,适用范围广。但痰检也有缺点和局限性:①有一定的假阴性率,一般报道为15%~25%,特别是周围型肺癌,因远离大的支气管,肿瘤细胞不易排出。②假阳性率为0.5%~2.5%,痰液中含有多种细胞成分,其中一些形态异常的细胞有时被误认为恶性细胞。因此国外有研究者强调,痰检必须由有经验的病理医师进行,且至少要两次阳性结果才作出肺癌的诊断。③以痰检作肺癌病理类型分型不够确切。痰检分型的符合率为70%~85%。
胸片是早期发现肺癌的一个重要手段,也是术后随访的方法之一。
胸部CT可以进一步验证病变所在的部位和累及范围,也可大致区分其良、恶性,是目前诊断肺癌的重要手段。低剂量螺旋胸部CT可以有效地发现早期肺癌,而CT引导下经胸肺肿物穿刺活检是重要的获取细胞学、组织学诊断的技术。
(1)中央型肺癌的CT表现
1)支气管改变:支气管管壁增厚;支气管腔狭窄。
2)肺门肿块:是中央型肺癌最主要的影像学表现。肺门肿块表现为结节状,边缘不规则,可有分叶征,同时可见阻塞性肺炎、肺不张。
3)支气管阻塞:早期表现为局限性阻塞性肺气肿,随着病变发展,支气管引流不畅,发生阻塞性肺炎,最后支气管完全阻塞引起肺不张。
4)阻塞性肺气肿:由于肿块生长使支气管狭窄后形成活瓣样作用,吸气时气体可通过,而呼气时气体受阻,导致气体在肺泡内滞留,形成呼气性局限性肺气肿。
5)阻塞性肺炎:是中央型肺癌中最常见的征象之一,常伴部分性肺实变、肺不张,部分阻塞性肺炎经有效抗感染治疗后可完全吸收,而癌组织仍然存在,应注意对原发病变进一步检查。
6)阻塞性肺不张:平扫时,不张的肺呈高密度,肺体积缩小。肺不张时常见到叶间胸膜向肺中央凹陷。
7)其他征象:①黏液嵌塞为支气管内肿瘤占位,其阻塞远端支气管内黏液滞留,形成支气管铸型,常提示肺癌存在的可能;②手指状改变:肿瘤侵犯段支气管引起管壁增厚,管腔狭窄;③肺血管改变:表现为癌组织直接侵犯邻近血管,或肿块对肺血管的压迫,使其变形、狭窄、不规则甚至中断;④胸膜腔积液;⑤肺门、纵隔淋巴结肿大。
(2)周围型肺癌的CT表现:
瘤体内部的CT征象:①空泡征:多见于直径≤3cm的周围型肺癌。CT表现为瘤体中央区和少数近边缘处呈点状低密度影,多见于腺鳞癌、细支气管肺泡癌和高分化腺癌。②结节征:为肿瘤组织所形成的致密结节影,大小不等,可相互融合,为癌组织实变区。③支气管充气征:表现为管状低密度影,常见于细支气管肺泡癌和淋巴瘤,也可见于腺癌、鳞癌和腺鳞癌,有时炎性病变,尤其是局灶性机化性肺炎也可见到此征象。④肺癌的强化:CT表现可分为均匀增强型、外周增强型及不均匀增强型3种。⑤肺癌的钙化:表现为细沙粒状,分布较弥散,或偏瘤体一侧。⑥癌性空洞:发生率为2%~10%,鳞癌最多,其次为腺癌和大细胞癌。典型的癌性空洞表现为空洞壁呈厚壁或壁厚薄不均,内壁凹凸不平或呈结节状。周围性肺癌的典型CT表现如图4-2-1。
图4-2-1 周围型肺癌的CT表现(肺窗)
瘤-肺交界面的CT征象:①毛刺征:表现为自瘤体边缘向周围肺伸展的放射性无分支的细线条影。鳞癌可表现为长毛刺,而腺癌以细短直毛刺为多见。②分叶征:表现为肿瘤边缘凹凸不平,呈花瓣状突出,两个凸起间为凹入切迹。
肿瘤邻近结构的CT表现:①胸膜改变:最常见为胸膜凹陷征,其次为胸膜浸润和播散;②邻近血管、支气管改变:周围型肺癌周围血管、支气管相互聚拢。
目前CT仍然是肺癌的首选检查方法,尤其是对早期周围型肺癌的诊断。目前MRI的应用指征主要为:①对碘过敏患者,或者CT检查后仍难以诊断的特殊病例;②对肺上沟瘤(Pancoast瘤),需要显示胸壁侵犯及臂丛神经受累情况;③需要判断纵隔中的心包及大血管有无受侵,或有上腔静脉综合征的病例;④需要鉴别手术或放疗后肿瘤复发抑或纤维化的病例。
主要用于发现腹部重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移,也用于双锁骨上窝淋巴结的检查;对于邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变,可鉴别其囊、实性及进行超声引导下穿刺活检;超声还常用于胸腔积液抽取定位。
用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时,可对可疑部位进行MRI检查验证。
不推荐常规使用。在诊断肺癌纵隔淋巴结转移时较CT的敏感性、特异性高。
纤维支气管镜(简称纤支镜)检查技术是诊断肺癌最常用的方法,包括纤支镜直视下刷检、活检以及支气管灌洗获取细胞学和组织学诊断。上述几种方法联合应用可以提高检出率。
和纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术(EBUS-TBNA) 经纤维支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检有助于治疗前肺癌TNM分期的精确N2分期。但不作为常规推荐的检查方法,有条件的医院应当积极开展。经纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术(EBUS-TBNA)更能就肺癌N1和N2的精确病理诊断提供安全可靠的支持。
作为确诊肺癌和评估N分期的有效方法,是目前临床评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准。尽管CT、MRI以及近年应用于临床的PETCT能够对肺癌治疗前的N分期提供极有价值的证据,但仍然不能取代纵隔镜的诊断价值。
胸腔镜可以准确地进行肺癌诊断和分期,对于经纤维支气管镜和经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术(TTNA)等检查方法无法取得病理标本的早期肺癌,尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶切除,即可以明确诊断。对于中晚期肺癌,胸腔镜下可以行淋巴结、胸膜和心包的活检,胸腔积液及心包积液的细胞学检查,为制订全面治疗方案提供可靠依据。
TTNA可以在CT或B超引导下进行,诊断周围型肺癌的敏感度和特异性均较高。
当胸腔积液原因不清时,可以进行胸腔穿刺,以进一步获得细胞学诊断,并可以明确肺癌的分期。
当胸腔积液穿刺未发现细胞学阳性结果时,胸膜活检可以提高阳性检出率。
对于肺部占位病变或已明确诊断为肺癌的患者,如果伴有浅表淋巴结肿大,应当常规进行浅表淋巴结活检,以获得病理学诊断,进一步判断肺癌的分期,指导临床治疗。
对于原发性肺癌,目前无特异性血液生化检查。肺癌患者血浆碱性磷酸酶或血钙升高考虑骨转移的可能,血浆碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高考虑肝转移的可能。
目前尚并无特异性肺癌标志物应用于临床诊断,故不作为常规检查项目,但有条件的医院可以酌情进行如下检查,作为肺癌评估的参考:
(1)癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA):
目前血清中CEA的检查主要用于判断肺癌预后以及对治疗过程的监测。
(2)神经特异性烯醇化酶(neuronespecificenolase,NSE):
是小细胞肺癌首选标志物,用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测。
(3)细胞角蛋白片段19(cytokeratin-19-fragment,CYFRA21-1):
对肺鳞癌诊断的敏感性、特异性有一定参考意义。
(4)鳞状细胞癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen,SCC):
对肺鳞状细胞癌疗效监测和预后判断有一定价值。
组织病理学诊断是肺癌确诊和治疗的依据。活检确诊为肺癌时,应当进行规范化治疗。如因活检取材的限制,活检病理不能确定病理诊断时,建议临床医师重复活检或结合影像学检查情况进一步选择诊疗方案,必要时临床与病理科医师联合会诊确认病理诊断。
应当采取综合治疗的原则,即:根据患者的机体状况,肿瘤的细胞学、病理学类型,侵及范围(临床分期)和发展趋向,采取多学科综合治疗(MDT)模式,有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段,以期达到根治或最大限度控制肿瘤,提高治愈率,改善患者的生活质量,延长患者生存期的目的。目前肺癌的治疗仍以手术治疗、放射治疗和药物治疗为主。
手术切除是肺癌的主要治疗手段,也是目前临床治愈肺癌的唯一方法。肺癌手术分为根治性手术与姑息性手术,应当力争根治性切除。以期达到最佳、彻底的切除肿瘤,减少肿瘤转移和复发,并且进行最终的病理TNM分期,指导术后综合治疗。
(1)Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲa期(T3N1~2M0;T1~2N2M0;T4N0~1M0可完全性切除)非小细胞肺癌和部分小细胞肺癌(T1~2N0~1M0)。
(2)经新辅助治疗(化疗或化疗加放疗)后有效的N 2 期非小细胞肺癌。
(3)部分Ⅲb期非小细胞肺癌(T4N0~1M0)如能局部完全切除肿瘤者,包括侵犯上腔静脉、其他毗邻大血管、心房、隆凸等。
(4)部分Ⅳ期非小细胞肺癌,有单发对侧肺转移,单发脑或肾上腺转移者。
(5)临床高度怀疑肺癌的肺内结节,经各种检查无法定性诊断,可考虑手术探查。
肺癌放疗包括根治性放疗、姑息放疗、辅助放疗和预防性放疗等。
(1)对根治性放疗适用于KPS评分≥70分的患者,包括因医源性或(和)个人因素不能手术的早期非小细胞肺癌、不可切除的局部晚期非小细胞肺癌,以及局限期小细胞肺癌。
(2)姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。对于非小细胞肺癌单发脑转移灶手术切除患者可以进行全脑放疗。
(3)辅助放疗适应于术前放疗、术后切缘阳性的患者,对于术后pN2阳性的患者,鼓励参加临床研究。
(4)术后放疗设计应当参考患者手术病理报告和手术记录。
(5)预防性放疗适用于全身治疗有效的小细胞肺癌患者全脑放疗。
(6)放疗通常联合化疗治疗肺癌,因分期、治疗目的和患者一般情况的不同,联合方案可选择同步放化疗、序贯放化疗。建议同步放化疗方案为EP和含紫杉类方案。
(7)接受放化疗的患者,潜在毒副作用会增大,治疗前应当告知患者;放疗设计和实施时,应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护;治疗过程中应当尽可能避免因毒副作用处理不当导致的放疗非计划性中断。
(8)建议采用三维适型放疗(3DCRT)与调强放疗技术(IMRT)等先进的放疗技术。
(9)接受放疗或放化疗的患者,治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗。
放疗的适应证 放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期NSCLC患者的根治性治疗,可手术患者的术前、术后辅助治疗,局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗以及晚期不可治愈患者的重要姑息治疗方式。
Ⅰ期不能接受手术治疗的NSCLC患者,放射治疗是有效的局部控制病灶的手段之一。对于接受手术治疗的NSCLC患者,如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性(pN2),除了常规接受术后辅助化疗外,也建议加用术后放疗。对于切缘阳性的pN2肿瘤,如果患者身体许可,建议采用术后同步放化疗。对切缘阳性的患者,放疗应当尽早开始。
对于因身体原因不能接受手术的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者,如果身体条件许可,应当给予适形放疗结合同步化疗。在有治愈希望的患者,在接受放疗或同步放化疗时,通过更为适行的放疗计划和更为积极的支持治疗,尽量减少治疗时间的中断或治疗剂量的降低。
对于有广泛转移的Ⅳ期NSCLC患者,部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。
局限期SCLC经全身化疗后部分患者可以达到完全缓解,但是如果不加用胸部放疗,胸内复发的风险很高,加用胸部放疗不仅可以显著降低局部复发率,而且死亡风险也显著降低。
在广泛期SCLC患者,远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率,延长生存期。
如果病情许可,小细胞肺癌的放射治疗应当尽早开始,可以考虑与化疗同步进行。如果病灶巨大,放射治疗导致肺损伤的风险过高的话,也可以考虑先采用2~3周期的化疗,然后尽快开始放疗。
局限期小细胞肺癌患者,在胸内病灶经治疗达到完全缓解后推荐加用预防性脑照射。广泛期小细胞肺癌在化疗有效的情况下,加用预防性脑照射亦可降低小细胞肺癌脑转移的发生的风险。
而非小细胞肺癌全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论,根据每个患者的情况权衡利弊后确定。
晚期肺癌患者的姑息放疗主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛,以及脑转移导致的神经症状等。对于此类患者可以考虑采用低分割照射技术,使患者更方便得到治疗,同时可以更迅速地缓解症状。
肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向药物治疗(EGFR-TKI治疗)。化疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗,应当严格掌握临床适应证,并在肿瘤内科医师的指导下施行。化疗应当充分考虑患者病期、体力状况、不良反应、生活质量及患者意愿,避免治疗过度或治疗不足。应当及时评估化疗疗效,密切监测及防治不良反应,并酌情调整药物和(或)剂量。
化疗的适应证为:PS评分≤2,重要脏器功能可耐受化疗,对于SCLC的化疗PS评分可放宽到3。鼓励患者参加临床试验。
1.晚期NSCLC的药物治疗。
(1)一线药物治疗:含铂两药方案为标准的一线治疗;EGFR突变患者,可选择靶向药物的治疗;有条件者,在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。目前可选用的化疗药物见表4-2-3。对一线治疗达到疾病控制(CR+PR+SD)的患者,有条件者可选择维持治疗。
表4-2-3 常用的NSCLC一线化疗方案
(2)二线药物治疗:二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向药物EGFR-TKI。
(3)三线药物治疗:可选择EGFR-TKI或进入临床试验。
2.不能手术切除的NSCLC的药物治疗 推荐放疗、化疗联合,根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。同步治疗推荐化疗药物为足叶乙苷/顺铂或卡铂(EP/EC)与紫杉醇或多西紫杉醇/铂类。序贯治疗化疗药物见一线治疗。
3.NSCLC的围术期辅助治疗 完全切除的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC,推荐含铂两药方案术后辅助化疗3~4个周期。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常,一般在术后3~4周开始。
新辅助化疗:对可切除的Ⅲ期NSCLC可选择含铂两药、2个周期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效,并注意判断不良反应,避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后2~4周进行。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效,有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整,无效者则应当更换方案。
4.小细胞肺癌(SCLC)的药物治疗 局限期小细胞肺癌(Ⅱ~Ⅲ期)推荐放、化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐EP或EC方案。
广泛期小细胞肺癌(Ⅳ期)推荐化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐EP、EC或顺铂加拓扑替康(IP)或加伊立替康(IC)。
二线方案推荐拓扑替康。鼓励患者参加新药临床研究。
(1)首选手术治疗,包括肺叶切除加肺门、纵隔淋巴结清除术,可采用开胸或VATS等术式。
(2)对于肺功能差的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加肺门、纵隔淋巴结清除术。
(3)完全切除的ⅠA期肺癌患者不适宜行术后辅助化疗。
(4)完全切除的ⅠB期患者,不推荐常规应用术后辅助化疗。
(5)切缘阳性的Ⅰ期肺癌推荐再次手术。其他任何原因无法再次手术的患者,推荐术后化疗加放疗。
(1)首选手术治疗,包括肺叶、双肺叶或全肺切除加肺门、纵隔淋巴结清除术。
(2)对肺功能差的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加肺门、纵隔淋巴结清除术。
(3)完全性切除的Ⅱ期非小细胞肺癌推荐术后辅助化疗。
(4)当肿瘤侵犯壁胸膜或胸壁时应当行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨上下缘各2cm,受侵肋骨切除长度至少应当距肿瘤5cm。
(5)切缘阳性的Ⅱ期肺癌推荐再次手术,其他任何原因无法再次手术的患者,推荐术后化疗加放疗。
局部晚期非小细胞肺癌是指TNM分期为Ⅲ期的肺癌。采取综合治疗模式是Ⅲ期非小细胞肺癌治疗的最佳选择。将局部晚期NSCLC分为可切除和不可切除两大类。其中包括:
(1)可切除的局部晚期非小细胞肺癌
1)T 3 N 1 的NSCLC患者,首选手术治疗,术后行辅助化疗。
2)N 2 期肺癌患者的手术切除是有争议的。影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大、或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合估计能完全切除的病例,推荐行术前纵隔镜检查,明确诊断后行术前新辅助化疗,然后行手术治疗。
3)一些T 4 N 0~1 的患者:相同肺叶内的卫星结节:在新的分期中,此类肺癌为T 3 期,首选治疗为手术切除,也可选择术前新辅助化疗,术后辅助化疗。其他可切除之T 4 N 0~1 期非小细胞肺癌,可酌情首选新辅助化疗,也可选择手术切除。如为完全性切除,考虑术后辅助化疗。如切缘阳性,术后行放疗和含铂方案化疗。
4)肺上沟瘤的治疗:部分可手术患者,建议先行同步放化疗,然后再手术+辅助化疗。对于不能手术的肺上沟瘤,行放疗加化疗。
(2)不可切除的局部晚期非小细胞肺癌
1)影像学检查提示纵隔的团块状阴影,纵隔镜检查阳性的非小细胞肺癌。
2)大部分的T 4 和N 3 的非小细胞肺癌。
3)T 4 N 2~3 的患者。
4)胸膜转移结节、恶性胸腔积液和恶性心包积液的患者,新分期已经归类为M1,不适于手术切除。部分病例可采用胸腔镜胸膜活检或胸膜固定术。
Ⅳ期肺癌在开始治疗前,建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测,根据EGFR突变状况制订相应的治疗策略。Ⅳ期肺癌以全身治疗为主要手段,治疗目的为提高患者生活质量、延长生命。
(1)孤立性转移Ⅳ期肺癌的治疗
1)孤立性脑转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌,脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗,胸部原发病变则按分期治疗原则进行。
2)孤立性肾上腺转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌,肾上腺病变可考虑手术切除,胸部原发病变则按分期治疗原则进行。
3)对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节,可分别按两个原发瘤各自的分期进行治疗。
(2)Ⅳ期肺癌的全身治疗
1)EGFR敏感突变的Ⅳ期非小细胞肺癌,推荐吉非替尼或厄洛替尼一线治疗。
2)对EGFR野生型或突变状况未知的Ⅳ期非小细胞肺癌,如果功能状态评分为PS=0~1,应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类治疗的患者,可考虑非铂类两药联合化疗。
3)PS=2的晚期非小细胞肺癌患者应接受单药化疗,但没有证据支持对PS>2的患者使用细胞毒类药化疗。
4)目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。
5)一线化疗失败的非小细胞肺癌,推荐多西紫杉醇、培美曲塞二线化疗,以及吉非替尼或厄洛替尼二线或三线口服治疗。
6)评分为PS>2的Ⅳ期非小细胞肺癌,可酌情仅采用最佳支持治疗。
在全身治疗基础上针对具体的局部情况可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。
手术+辅助化疗(EP/EC4~6周期)。
放、化疗联合:①可选择序贯或同步;②序贯治疗推荐2周期诱导化疗后同步化、放疗;③经过规范治疗达到疾病控制者,推荐行预防性脑照射(PCI)。
化疗为主的综合治疗以期改善生活质量。一线推荐EP/EC、IP、IC。规范治疗3个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。3~6个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6个月后疾病进展可选择初始治疗方案。