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攫取了海上霸权的葡萄牙在非洲西海岸自由航行和扩张，这大大刺激了西班牙人开辟通向东方的新航路并且占有财富的欲望。就在这个基础上，平民出身的哥伦布与西班牙女王之间有了一次合作。在西班牙王室的赞助下，哥伦布从欧洲出发了，一路向西。
1492年8月3日，哥伦布带领着西班牙女王伊莎贝拉资助的三艘帆船和120余名航海家从巴罗斯港出发了。哥伦布指挥他的团队先向西南方向航行，以此来躲避逆流和风暴等不利条件。在这一年的9月初，哥伦布一行到达了加那利群岛的戈梅腊岛。随后，哥伦布和他的同伴们又从戈梅腊岛出发，继续向西南航行，进入茫茫无边的大西洋，最终驶入了大西洋的腹地。
此时，哥伦布悄悄地调整了帆船上的计程工具，使这些计程工具每天少显示一些航行里数。哥伦布知道，船员们会因为离陆地太远而产生恐惧，他希望以这种方式将恐惧降到最低。即使如此，在从戈梅腊岛驶出一个月之后，这个船队依然跌到了崩溃的谷底。
1492年10月10日，船员们不安和激愤的情绪已经膨胀到了极点。他们对哥伦布声称：如果继续西行，那么他们就要叛变。经历了一番争论后，哥伦布建议：再继续航行三天，如果依然不能见到陆地，就返航。
哥伦布的决定是明智的。就在10月12日的时候，曾经反对哥伦布的船员们在桅杆上兴奋地呼喊：“陆地！陆地！”而哥伦布的船队在当时看到的陆地，就是今天属于北美洲的巴哈马群岛。确切地说，当时哥伦布所到达的岛屿是巴哈马群岛东南部的萨马纳岛。哥伦布到达北美洲意味着当时的全球贸易版图又扩大了。当时，哥伦布以西班牙国王的名义将这个小岛占领，命名为“圣萨尔瓦多”，寓意是“救世主”，这个名称也被人们沿用到了今天。西班牙人成功的消息震惊了整个欧洲，后来，“10月12日”也成了西班牙的国庆日。
不过，在哥伦布率领西班牙人刚刚到达美洲的时候，发现这个地方并不是他们想象中的是富庶的乐土，而是荒凉一片，根本找不到他们想要的东西。后来，西班牙人偶然发现，就在这个荒凉的地方却埋藏着大量的黄金。不仅如此，美洲又是世界上最大的银矿开采地，直至今天仍然如此。所以，美洲不仅有丰富的黄金，也有大量的白银。所以，从此以后，西班牙人开始在美洲进行殖民掠夺。
西班牙人通过在美洲掠夺金银而变得非常富有。与葡萄牙人在东方的贸易垄断和财富掠夺相比，西班牙人在美洲大陆上的贸易掠夺更加直接。数据显示，在1502年-1660年之间，西班牙人从美洲掠夺了一万八千余吨白银和200吨黄金。
尽管在最初到达美洲时，哥伦布没有看到《马可·波罗游记》中描绘的繁荣的商业城市和华美的宫廷建筑，但是，当时的哥伦布仍然偏执地认为，他们登陆的小岛就是印度，于是他们把当地居民称为“印第安人”，就是印度人，并且向他们询问黄金和香料的产地。
离开这个岛屿之后，哥伦布和他的船队继续向南航行，并且在10月28日那一天到达古巴。不过，当时，哥伦布和他的同伴们都对古巴有一个错误的认识：古巴就是中国领土中一个贫瘠的地方，那么它的东方就是日本。于是，哥伦布命令船队，调转方向，向东方起航。这一年的12月7日，哥伦布一行到达海地。海地山川瑰丽，在哥伦布看来，在这些瑰丽山川的映衬下，海地美丽犹如西班牙，于是，哥伦布将这个地方称之为“小西班牙”。在圣诞节那天，哥伦布船队中一艘名为“圣玛丽亚”号的旗舰在海地北岸触礁搁浅。哥伦布指挥他的船员们利用船体修建了第一个殖民据点，命名为“圣诞城”，并且留下39人驻守在这里。
1493年1月，哥伦布率领剩下的两艘船返航。3月15日，哥伦布船队重新回到了巴罗斯港，受到了当地民众的热烈欢迎。5月末，西班牙国王履行了在“圣大菲协定”中的承诺，将哥伦布封为新发现地总督、海军司令和钦差大臣，并且正式颁发授衔证书。
尽管哥伦布的远行让西班牙荣耀无比，但是最早看到哥伦布凯旋的并不是西班牙女王伊莎贝尔，而是曾经冷漠对待哥伦布的葡萄牙国王若昂二世。哥伦布返航的首站是葡萄牙的里斯本，若昂二世专门接见了他。
对于哥伦布远行的经历，若昂二世总是半信半疑。于是，他拿来一盘干豆子，让哥伦布带来的印第安人在桌子上摆出新世界的模样。后来，看到了游戏结果的若昂二世捶胸顿足：“我真是一个见识短浅的人啊，让这样一个重要的大事溜走了！”
首次西航归来的半年之后，哥伦布又组建了一支更庞大的船队，开始第二次西航。这一次，哥伦布的麾下聚集了比上一次更多的人才，有传教士、官员和想到海外获取财富的商人，共计1500余人，携带了种类更多的物品，如家畜、枪支弹药、生产工具和种子，分别乘坐17艘船，于1493年9月驶离加的斯港。之后，他们来到了第二次航行的第一站——加那利群岛。
到达加那利群岛后，哥伦布的船队立即掉转方向，向西南方向行驶。20天后，他们到达了小安的列斯群岛的多米尼加岛、瓜德罗普岛和维尔京群岛的波多黎各岛。在这些地方，哥伦布的船队大肆进行殖民掠夺。11月27日，哥伦布的船队重回海地，却意外地发现，他们曾经建立的殖民据点已经被夷为平地，原来留下的39人也被印第安人杀死。
于是，哥伦布又用一种新的方式对海地的印第安人实施他的殖民政策：“人头税”。除此之外，西班牙殖民者还将这些印第安人屠杀或掳为奴隶，甚至是哥伦布船队所经的多米尼加、维尔瓜德罗普和波多黎各等岛的居民也无法逃脱被西班牙殖民者砍杀掳掠的命运。在牙买加，对那些表现出不热情的印第安人，哥伦布下令先放弩箭穿透他们的身躯，然后放出恶狗咬噬一番。而哥伦布从这种做法带来的结果中得出结论，“对付印第安人，一条恶狗的力量等于10个西班牙人”。
居住在海地瓜蒂瓜那的泰诺人，遭到了哥伦布麾下的一支远征队的攻击，在大肆的砍杀破坏后，1500名泰诺人被哥伦布船队逮捕。在这些人中，哥伦布挑选出了500名精壮的男女，把他们送回西班牙为奴。然后，哥伦布宣布，任何西班牙人都可以收留泰诺人为奴隶，并且没有数量的限制。后来，哥伦布又挑选了600个泰诺人，分给了不同的西班牙人。从这个时候起，哥伦布开创了捕捉并贩运印第安人为奴隶的先例。
1496年3月，哥伦布离开海地，返回西班牙。于是，他的弟弟巴塞罗谬代理他的新发现地总督的职务。在海地南岸，巴塞罗谬修建了圣多明各城，这就是在西班牙殖民者统治下的西印度群岛的首府。回到西班牙的哥伦布在1498年的5月组织了第三次西航。这一次，哥伦布到达了特立尼达岛和委内瑞拉的奥里诺科河口。在这里，哥伦布望见了南美大陆。但是，不久之后，他与西班牙王室之间出现了意见不合的问题，因此哥伦布之前所享有的一切特权都被取消了，而他本人也被逮捕并被遣送回国。
在西班牙，哥伦布获释之后重拾旧梦，于1502年开始第四次西航。这一次，他来到了洪都拉斯、哥斯达黎加和巴拿马，1504年返回西班牙。在哥伦布组织西航期间，佛罗伦萨人阿美利哥也组织了多次航行，也多次到达哥伦布到过的地方。回到欧洲后，阿美利哥出版了一部游记，上面记载，哥伦布所说的“印度”其实根本不是印度，而是一个“新大陆”。哥伦布的错误被纠正了。但是，直至现在，加勒比海的诸岛仍然被称为“西印度群岛”，而美洲的原始居民依然被称为“印第安人”。
尽管哥伦布对他到达的一些地方仍有认识上的偏差，他所实行的殖民统治也让一些无辜的人遭受了灾难，但是，他的远航使欧洲与美洲之间联系了起来，开辟了一条新航路。伴随着哥伦布的到来，美洲与世隔绝的状态结束了，并且为西班牙的海外掠夺和殖民统治奠定了基础。