第七节　肾上腺素受体阻断药

肾上腺素受体阻断药（adrenoceptor blocking drugs）又称肾上腺素受体拮抗剂（adrenoceptor antagonists），能阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。分为α受体阻断药、β受体阻断药及α、β受体阻断药三大类。

一、α肾上腺素受体阻断药

α受体阻断药能选择性地与α肾上腺素受体结合，本身不激动或较弱激动肾上腺素受体，却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与α受体结合，产生抗肾上腺素作用。“肾上腺素作用的翻转”（adrenaline reversal）：能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”。

α受体阻断药分为三类：①非选择性α受体阻断药。短效类：酚妥拉明、妥拉唑啉；长效类：酚苄明。②选择性α 1 受体阻断药，如哌唑嗪（prazosin）。③选择性α 2 受体阻断药，如育亨宾（yohim-bine）。

（一）α 1 、α 2 受体阻断药

★酚妥拉明和妥拉唑啉

酚妥拉明（phentolamine）和妥拉唑啉（tolazoline）生物利用度低，口服效果仅为注射给药的20％。口服后30min血药浓度达峰值，作用维持3～6h；肌内注射维持30～45min。大多以无活性代谢物从尿中排泄。妥拉唑啉口服吸收缓慢，排泄快，注射给药为主。两药与α受体结合，竞争性阻断α受体，对α 1 、α 2 受体有相似亲和力，可拮抗肾上腺素的α型作用。

1．药理作用：

（1）血管：静脉注射血管舒张，血压下降，受体阻断作用比对小动脉作用强，使肺动脉压和外周血管阻力降低。机制是对血管平滑肌α 1 受体的阻断作用和直接舒张血管作用。

（2）心脏：具有心脏兴奋作用，使心肌收缩力增强，心率加快，心排出量增加。这种兴奋作用部分由血管舒张、血压下降，反射性兴奋交感神经引起；部分是阻断神经末梢突触前膜α 2 受体，从而促进去甲肾上腺素释放，激动心脏β 1 受体的结果。偶可致心律失常。此外，酚妥拉明尚具有阻断K + 通道的作用。

（3）其他：有拟胆碱作用，使胃肠平滑肌兴奋。有组胺样作用，使胃酸分泌增加。酚妥拉明可引起皮肤潮红等。妥拉唑啉可增加唾液腺、汗腺等分泌。

2．临床应用：

（1）治疗外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛性疾病等。

（2）在静脉滴注去甲肾上腺素发生外漏时，可用酚妥拉明l0mg或妥拉唑啉25mg溶于l0～20ml生理盐水中，作皮下浸润注射。也用于肾上腺素等拟交感胺药物过量所致的高血压。

（3）用于肾上腺嗜铬细胞瘤鉴别诊断、骤发高血压危象以及手术前的准备，使嗜铬细胞瘤所致高血压下降。作鉴别诊断试验时，可引起严重低血压，曾有致死报告，故应特别慎重。

（4）抗休克：能使心排出量增加，血管舒张，外周阻力降低，并能降低肺循环阻力，防止肺水肿的发生，改善休克状态时的内脏血液灌注，解除微循环障碍。尤其对休克症状改善不佳而左室充盈压增高者疗效好。适用于感染性、心源性和神经源性休克。但给药前必须补足血容量。有人主张合用去甲肾上腺素，目的是对抗去甲肾上腺素的α型收缩血管的作用，保留其β型加强心肌收缩力的作用。

（5）有报告用酚妥拉明等血管扩张药治疗其他药物无效的急性心肌梗死及充血性心脏病所致的心力衰竭。在心力衰竭时，因心排出量不足，交感张力增加，外周阻力增高，肺充血和肺动脉压力升高，易产生肺水肿。应用酚妥拉明可扩张血管、降低外周阻力；使心脏后负荷明显降低、左室舒张末压与肺动脉压下降、心排出量增加，心力衰竭得以减轻。

（6）其他：妥拉唑啉治疗新生儿持续性肺动脉高压症，酚妥拉明用于男性勃起功能障碍。

3．不良反应:低血压，胃肠平滑肌兴奋所致的腹痛、腹泻、呕吐和诱发溃疡病（可能与其激动胆碱受体作用有关）。静脉给药有时可引起严重的心率加快、心律失常和心绞痛，因此须缓慢注射或滴注。胃炎，胃、十二指肠溃疡病，冠心病患者慎用。

★酚苄明（phenoxybenzamine）

酚苄明又名苯苄胺（dibenzyline），脂溶性高，大剂量用药可积蓄于脂肪组织中，然后缓慢释放，故作用持久。主要经肝代谢，经肾及胆汁排泄。是长效的α受体阻断药，具有起效慢、作用强而持久的特点。

1．药理作用：

（1）阻断α 1 和α 2 受体，扩血管，降低外周血管阻力，明显降低血压，主要舒张压降低，心率增快。

（2）抗组胺和抗5-HT作用。

2．临床应用：

（1）用于外周血管痉挛性疾病。

（2）抗休克适用于治疗感染性休克。

（3）治疗嗜铬细胞瘤：在不宜手术或恶性嗜铬细胞瘤的患者，可持续应用。也可用于嗜铬细胞瘤术前准备。

（4）治疗良性前列腺增生。

3．不良反应：常见的有直立性低血压、反射性心动过速、心律失常及鼻塞；口服可致恶心、呕吐、思睡及疲乏等。静脉注射或用于休克时必须缓慢给药和密切监护。

（二）α 1 受体阻断药

较高选择性阻断动脉和静脉的α 1 受体，对神经末梢突触前膜上α 2 受体无作用，因此在拮抗去甲肾上腺素和肾上腺素升压作用同时，无促进去甲肾上腺素释放，无加快心率作用。常用哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terazosin）。用于良性前列腺增生及高血压病的治疗。

（三）α 2 受体阻断药

育亨宾（yohimbine）为选择性α 2 受体阻断药，在介导交感神经系统反应中起重要作用。育亨宾易进人中枢神经系统，阻断α 2 受体，可促进去甲肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素，增加交感神经张力，导致血压升高，心率加快。育亨宾也是5-HT的拮抗剂。

二、β肾上腺素受体阻断药

β肾上腺素受体阻断药（β - adrenoceptorblockers）能竞争β受体，拮抗其β型拟肾上腺素作用。与激动药呈典型的竞争性拮抗。根据其对受体的选择性分为非选择性的（β 1 、β 2 受体阻断药）和选择性的（β 1 受体阻断药）两类；根据其有无内在拟交感活性，又可分为有内在拟交感活性及无内在拟交感活性两类。多数口服后自小肠吸收，但受脂溶性高低影响，首关消除和生物利用度差异较大，如普萘洛尔、美托洛尔口服容易吸收，而生物利用度低；吲哚洛尔、阿替洛尔生物利用度相对较高。脂溶性高的药物主要在肝脏代谢，以原型从尿中排泄。半衰期多数在3～6h，纳多洛尔的半衰期可达10～20h，属长效β受体阻断药。脂溶性小药物，如阿替洛尔、纳多洛尔主要以原型从肾脏排泄。普萘洛尔必须注意剂量个体化，因口服同剂量普萘洛尔，血药浓度可相差4～25倍。因此应从小剂量开始，以选择适当的剂量。

（一）β受体阻断药共同的药理作用

1．β受体阻断作用：

（1）心血管系统：在整体动物，β受体阻断药的作用也取决于机体去甲肾上腺素能神经张力以及对β受体亚型的选择性。

（2）支气管平滑肌：支气管的β 2 受体激动时使支气管平滑肌松弛，β受体阻断药则使之收缩而增加呼吸道阻力。但这种作用较弱，对正常人影响较少，只有在支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者，有时可诱发或加重哮喘的急性发作。选择性β 1 受体阻断药的此作用较弱。

（3）代谢：抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解。不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复。这可能是其抑制了低血糖引起儿茶酚胺释放所致的糖原分解。β受体阻断药往往会掩盖了低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时察觉。甲状腺功能亢进时，不仅可对抗机体对儿茶酚胺的敏感性增高，也抑制甲状腺素（T4）转变为三碘甲状腺原氨酸（T3）过程，可有效控制甲亢的症状。

（4）肾素：通过阻断肾小球旁器细胞β 1 受体而抑制肾素释放。

2．内在拟交感活性:部分阻断药与β受体结合后除能阻断受体外，还有部分激动作用，称内在拟交感活性（intrinsicsympath-omi-meticactivity，ISA）。作用较弱，一般被β受体阻断作用所掩盖。

3．膜稳定作用：降低细胞膜对离子的通透性，称为膜稳定作用。

4．其他：普萘洛尔有抗血小板聚集作用、降低眼内压作用，这可能由于减少房水的形成所致。

（二）临床应用

1．心律失常：对多种原因引起的快速型心律失常有效，如窦性心动过速，全身麻醉药或拟肾上腺素药引起的心律失常等。

2．心绞痛和心肌梗死：对心绞痛有良好的疗效。对心肌梗死，长期应用可降低复发和猝死率，用量比抗心律失常的剂量要大。

3．高血压：能使高血压患者的血压下降，伴有心率减慢。

4．充血性心力衰竭：在心肌状况严重恶化之前早期应用，对某些充血性心力衰竭能缓解症状，改善预后。

5．试用于偏头痛、肌震颤、肝硬化、上消化道出血等：噻吗洛尔常局部用药治疗青光眼，降低眼内压。

（三）不良反应及禁忌证

1．不良反应：一般不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状，偶见过敏性皮疹和血小板减少等。严重的不良反应常与应用不当有关，可导致严重后果，主要包括：

（1）心血管反应：由于对心脏的β 1 受体阻断作用，出现心脏功能抑制;对血管平滑肌β 2 受体阻断作用，可使外周血管收缩甚至痉挛，导致四肢发冷，皮肤发白或发绀，出现雷诺症状或间歇跛行，甚至可引起脚趾溃烂和坏死。

（2）诱发或加剧支气管哮喘：非选择性受体阻断药可使呼吸道阻力增加，诱发或加剧哮喘，选择性β 1 受体阻断药及具有内在拟交感活性的药物，一般不引起上述的不良反应，但这类药物的选择性往往是相对的，故对哮喘的患者仍应慎重。

（3）反跳现象：长期应用β受体阻断药时如突然停药，可引起原来病情加重，其机制与受体向上调节有关。因此长期用药者应逐渐减量直至停药。

（4）其他：偶见眼-皮肤黏膜综合征，少数人可出现低血糖与加强降血糖药的降血糖作用，掩盖低血糖的症状而出现严重后果，此时，可慎重选用具有β 1 受体选择性的药物。

2．禁忌证：严重左室心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘的患者。心肌梗死患者及肝功能不良者应慎用。

（四）各类β受体阻断药的特点

1．非选择性β受体阻断药：普萘洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔。

★普萘洛尔

普萘洛尔（proprano1o1，心得安），仅左旋体有阻断β受体的活性。口服吸收率＞90％，主要通过肝脏代谢。首关消除率60％～70％，生物利用度仅为30％。口服后血浆高峰时间为1～3h，t 1/2 为2～5h。老年人肝功能减退，t 1/2 可延长。长期或大剂量给药时，肝消除功能饱和，可提高生物利用度。血浆蛋白结合率＞90％。易通过血脑屏障和胎盘屏障，也可分泌于乳汁中。其代谢产物90％以上经肾排泄。不同个体口服相同剂量，血浆高峰浓度相差可达25倍，可能由于肝消除功能不同所致。因此临床用药需从小剂量开始，逐渐增加到适当剂量。该药有较强的受体阻断作用，对β 1 和β 2 受体选择性很低，没有内在拟交感活性。心率减慢，心肌收缩力和心排出量减低，冠脉血流量下降，心肌耗氧量减少，对高血压患者血压下降。可用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等。

★噻吗洛尔

常用滴眼剂降低眼内压治疗青光眼。不良反应发生于易感的患者，如哮喘或心功能不全者。

★吲哚洛尔

有较强的内在拟交感活性，主要表现在激动β 2 受体方面。激动血管平滑肌β 2 受体所致的舒张血管作用有利于高血压的治疗。

2．选择性β 1 受体阻断药：阿替洛尔（atenolol，氨酰心安）和美托洛尔（metoprolo1）。

阿替洛尔和美托洛尔对β 1 受体有选择性阻断作用，缺乏内在拟交感活性，对β 2 受体作用较弱，故增加呼吸道阻力作用较轻，但对哮喘患者仍需慎用。临床应用时每日口服1次即可，而普萘洛尔和美托洛尔则需每日2～3次。

3．α、β肾上腺素受体阻断药：本类药物对α、β受体的阻断作用选择性不强，但对β受体的阻断作用强于α受体的阻断作用。临床主要用于高的治疗，以拉贝洛尔为代表，其他药物还有布新洛尔（bucindo-1o1）、阿罗洛尔（arotinolo1）和氨磺洛尔（amosulalo1）等。

★拉贝洛尔

拉贝洛尔（1abetalo1）口服可吸收，部分被首关消除，生物利用度20％～40％，口服个体差异大，容易受胃肠道内容物的影响。用于中度和重度的高血压、心绞痛，静注用于高血压危象，它与单纯β受体阻断药相比能降低卧位血压和外周阻力，一般不降低心排出量，引起直立性低血压。常见不良反应有眩晕、乏力、恶心等。哮喘及心功能不全者禁用。该药对儿童、孕妇及脑出血者忌用静注。注射液不能与葡萄糖盐水混合滴注。

布新洛尔、阿罗洛尔和氨磺洛尔与拉贝洛尔相似。

临床药理联系及药理作用分析

【实例1】

某女，28岁，心悸，多食，消瘦，月经量少就诊。经查体及实验检查确诊为Graves病，患者幼年时有哮喘史，下述何种药物应禁忌：

A．甲基硫氧嘧啶

B．他巴唑

C．甲亢平

D．甲状腺素片

E．普萘洛尔

分析：答案E。普萘洛尔具有较强的受体阻断作用，对β 1 和β 2 受体的选择性很低，没有内在拟交感活性。用药后支气管阻力有一定程度的增高。一般不良反应包括：心血管反应和诱发或加剧支气管哮喘,故对哮喘的患者仍应慎重。

【实例2】

某男，25岁。近半年来反复心悸、胸痛、劳力性呼吸困难。体检发现：心脏轻度增大，心尖部有2级收缩期杂音和第四心音，胸骨左缘第3～4肋间闻及较粗糙的喷射性收缩期杂音。诊断是肥厚型梗阻性心肌病，下列应选用的药物是：

A．地高辛

B．硝酸甘油

C．普萘洛尔（心得安）

D．卡托普利

E．双氢克尿噻

分析：答案C。本病例特点：肥厚型梗阻性心肌病伴心力衰竭。普萘洛尔具有较强的受体阻断作用，对β 1 和β 2 受体的选择性很低，没有内在拟交感活性。用药后心率减慢，心肌收缩力和心排出量减低，冠脉血流量下降，心肌耗氧量明显减少，对高血压患者可使其血压下降。可用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等。

【实例3】

某男，45岁，在治疗嗜铬细胞瘤过程中所致血压升高，首选下列哪种降压药：

A．哌唑嗪

B．酚妥拉明

C．硝苯地平

D．β - 受体阻滞剂E．氨苯蝶啶

分析：答案B。酚妥拉明与α受体结合，能竞争性地阻断α受体，对α 1 、α 2 受体具有相似的亲和力，可拮抗肾上腺素的α型作用。

静注能使血管舒张，血压下降。具有心脏兴奋作用，使心肌收缩力增强，心率加快，心排出量增加。临床应用于肾上腺嗜铬细胞瘤的鉴别诊断、骤发高血压危象以及手术前的准备，能使嗜铬细胞瘤所致的高血压下降。做鉴别诊断试验时，可引起严重低血压，曾有致死的报告，故应特别慎重。

【实例4】

某女，眼压高，情绪不好、感冒等都有影响，需要用美开朗滴眼液，欲问：常用美开朗滴眼，会像抗生素一样产生耐药性吗？

分析：一般不产生耐药性（但长期用易在眼底出现浮肿、浑浊。应定期检查眼压，根据眼压变化调整用药方案。有1/4的人出现暂时性眼灼烧感，眼刺痛及流泪，结膜充血水肿）。卡替洛尔（Carte-olol，美开朗Mikelan）为非选择性β受体阻断剂，无膜稳定作用，有内在拟交感活性。溶液滴眼抑制房水分泌，降低眼内压。可治疗青光眼。不良反应有一过性眼烧灼感、刺激感、流泪、结膜充血、水肿、视力模糊、畏光、睑结膜炎等。对支气管哮喘、心搏徐缓、Ⅱ°传导阻滞、心力衰竭等患者禁用。 oSlpyzQWnbpOfL6nn4D0NBe9b0LJLZuHqqgepcq4laSJgDJybdxt2TMhIaEGH2oP