胎盘膜和血脑屏障一样都是脂质屏障,由磷脂构成,具有蛋白质性质。凡脂溶性高、分子量小、电离度小的物质均易通过胎盘。绝大多数麻醉药物都可以被动扩散的方式通过胎盘。很多因素都可影响药物的扩散速度,包括胎盘两侧的药物浓度差,膜的厚度以及扩散面积,子宫以及脐静脉的血流速度;药物的因素包括分子量的大小,高脂溶性,低蛋白结合率,低离解度。几乎所有的麻醉药、镇痛药、镇静药都能迅速通过胎盘。而对于神经肌肉阻滞药,包括去极化和非去极化肌松药,都因低脂溶性和高离解度而不易通过胎盘,因此对胎儿影响不大。
如吗啡、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼及瑞芬太尼等,都极易透过胎盘,导致胎儿出生后出现短暂的呼吸抑制、肌张力减退、发绀等,胎儿娩出前避免使用。
1.哌替啶:母体静脉注射50mg后,2min内胎儿血即可检出,6min后母血与胎血内的哌替啶浓度可达平衡;改用肌肉注射,脐静脉的哌替啶出现较延迟,浓度也较低。于分娩前1h肌肉注射50~100mg,娩出的新生儿与未用药者无明显差异。但如果在娩出前2h肌肉注射,新生儿呼吸抑制率明显增高,4h内娩出者,呼吸性酸中毒的程度增加。近年证实哌替啶抑制新生儿的呼吸中枢是通过其分解产物去甲哌替啶、哌替啶酸及去甲哌替啶醇所产生,此类产物在胎儿肝内形成。哌替啶生物降解需2~3h,因此可以解释在胎儿娩出前1h用药,娩出的新生儿情况正常,于娩出前2~3h用同样剂量,则新生儿都有呼吸抑制现象。这说明哌替啶以在娩出前1h内或4h以上使用为宜。由于临床对胎儿娩出的时间不易准确估计,所以用药以越接近娩出越好。哌替啶有促进宫缩作用,但子宫肌张力不降,宫缩频率及强度增加,故可使第一产程缩短。可能与其镇痛以及加强皮质对自主神经调整功能等作用有关。新生儿一旦出现呼吸抑制,可用烯丙吗啡0.1~0.25mg经脐静脉注入以对抗。
2.芬太尼:芬太尼半衰期短,因此适用于分娩中连续用药,可以静脉给药也可以患者自控给药,但由于芬太尼对胎儿的不良影响而使其在产科中的应用受到限制。芬太尼可迅速通过胎盘,其产科麻醉或镇痛的常用剂量为肌注50~100μg或静脉25~50μg,静脉注药后3~5min作用达高峰,维持时间30~60min。有研究认为,在分娩过程中使用芬太尼(肌注或静脉),新生儿纳洛酮的使用率明显升高。但芬太尼最常用于硬膜外分娩镇痛,低浓度的局麻药复合小剂量的芬太尼从硬膜外给药,镇痛效果良好且对母婴无不良影响,在临床上应用很广。
3.吗啡:因为胎儿的呼吸中枢对吗啡极为敏感,因此,常规剂量的吗啡就会造成胎儿明显的呼吸抑制,现在吗啡基本上已被哌替啶、芬太尼等药取代。
4.瑞芬太尼:瑞芬太尼是一种作用强的短时效μ阿片受体激动剂,其在血液中被非特异性酯酶代谢。瑞芬太尼在血浆中代谢迅速,半衰期1.3min,持续使用无蓄积效应。临床有研究表明,瑞芬太尼可对产妇提供良好的镇痛,同时对胎儿无明显的不良反应。但是,瑞芬太尼在产科中应用时间还短,需要更进一步的证明。
5.布托啡诺和纳布啡:这是两种合成的阿片受体激动—拮抗药,2mg布托啡诺或10mg纳布啡对呼吸的抑制作用和10mg吗啡的作用相当。但再增大剂量,呼吸抑制的作用并不随着剂量的增大而增加。这两种药的临床剂量可引起胎心的改变,和上述阿片类对比,没有研究证明这两种药有什么特别的优点。
曲马朵:主要作用于μ受体,镇痛效价约为吗啡的1/10,其对呼吸循环的影响轻微。曲马朵起效稍慢,但镇痛时间长,可维持4~6h,因此适合于分娩镇痛的孕妇。分娩时,100mg曲马朵静脉单次应用,对母婴没有明显不良影响。
1.安定:容易通过胎盘,静脉注射10mg在30~60s内,或肌肉注射10~20mg在3~5min内即可进入胎儿。安定在新生儿的半衰期较长,可能导致胎儿出生后镇静、肌张力减退、发绀以及对应激的损害。
2.咪达唑仑:咪哒唑仑为高度亲脂性,微溶于水,可迅速透过胎盘,但透过量少于安定,可导致新生儿松软综合征。抗焦虑、催眠及抗惊厥的效力为安定的1.5~2倍。本身无镇痛作用,但可降低吸入全麻药的MAC,与麻醉性镇痛药有协同作用;有一定的呼吸抑制作用,对血流动力影响轻微。在产科麻醉方面可用于不能够使用硫喷妥钠或丙泊酚进行全麻诱导的产妇。
3.氯丙嗪和异丙嗪:主要用于先兆子痫和子痫病人,以达到解痉、镇静、镇吐及降压作用。氯丙嗪肌肉注射12.5~25mg后1.5~2min可通过胎盘,对子宫无明显影响,过量引起中枢抑制,少数敏感者可出现一过性黄疸,患有严重肝损害者慎用。有研究报道氯丙嗪的抗应激作用可提高新生儿复苏成功率。异丙嗪静脉注射1.5min后即可在脐静脉血中检出,对子宫肌张力无影响,15min之内达到平衡。异丙嗪是在产科中最常使用的吩噻嗪类药物,常和哌替啶联合使用。
1.硫喷妥钠:硫喷妥钠是产科最常应用的全麻诱导药。临床研究表明,全麻时用4~7mg/kg硫喷妥钠诱导,对新生儿并没有明显的影响。虽然硫喷妥钠可迅速通过胎盘,但临床检测胎儿脑血硫喷妥钠的浓度却并不高,因为进入胎儿的硫喷妥钠绝大部分被胎儿肝脏代谢或被胎儿体循环的血液稀释。大剂量硫喷妥钠可能抑制新生儿呼吸,故应限制剂量不超过7mg/kg。因胎儿窒息而需作急症剖宫产时由于巴比妥类药对脑似有保护作用,故仍可考虑用本药作麻醉诱导。
2.氯胺酮:氯胺酮可迅速通过胎盘,但静脉用1~1.5mg/kg氯胺酮对胎儿没有明显影响。有报道静脉用2mg/kg以上的氯胺酮对胎儿产生了呼吸抑制,因此,产科麻醉一般不超过2mg/kg。氯胺酮有交感兴奋作用,故高血压的孕妇禁用。
3.异丙酚:为新的静脉催眠药,催眠效能较硫喷妥钠强1.8倍。起效快,维持时间短,苏醒迅速。该药可透过胎盘,大剂量使用(用量超过2.5mg/kg)可抑制新生儿呼吸。对子宫血流没有影响,不增加出血,对子宫收缩力没有影响。只要用药量适当(2mg/kg),并不会对新生儿产生明显的影响。但是用异丙酚维持麻醉,随ID的延长,异丙酚浓度将维持于较高的水平,对新生儿产生一定的抑制作用。而新生儿对异丙酚的代谢明显慢于成人。
4.依托咪酯:依托咪酯0.3mg/kg可用于孕妇的麻醉诱导,但插管反应较强,新生儿评分和硫喷妥钠相似。依托咪酯可用于血压低、心血管功能较差的孕妇。
5.氧化亚氮:氧化亚氮除用于分娩镇痛外,还经常用于产科麻醉的维持。氧化亚氮具有较强的镇痛作用,可迅速通过胎盘,对母婴无明显的不良影响。氧化亚氮可促进子宫的收缩,使收缩力和频率均增加,对母亲有利。当然,当使用高浓度的氧化亚氮时,应警惕缺氧的发生。氧化亚氮的麻醉作用较弱,不能单独用于麻醉维持,必须复合其他吸入麻醉药。用于产科多取半紧闭法作间歇吸入,可在分娩第一期末宫缩前20~30s吸入。氧化亚氮用3L/min,O 2 用3L/min,氧化亚氮浓度最高不超过70%。
6.恩氟烷与异氟烷:其镇痛作用比氟烷稍强,低浓度吸入对子宫收缩的抑制较轻,麻醉诱导则较氟烷慢。异氟烷与前述强效麻醉药一样,引起与剂量相关的子宫收缩抑制,浅麻醉时对子宫抑制不明显,对胎儿也无明显影响;深麻醉对子宫有较强的抑制,容易引起分娩子宫出血,同时对胎儿不利。
7.七氟烷与地氟烷:就七氟烷理化性质而言,该药较氟烷更易通透胎盘,对子宫收缩的抑制强于氟烷。地氟醚对血流动力学影响弱于异氟烷,肌松效应在相同MAC条件下强于异氟烷和氟烷,故对子宫肌的抑制强于异氟烷,地氟醚可迅速通透胎盘。
以上所述的氧化亚氮、恩氟烷、异氟烷、七氟烷等几种全身麻醉药的比较见表2。
表2 氧化亚氮、恩氟烷、异氟烷、七氟烷的比较表
应选择起效快、时效短的肌松药,防止产妇反流误吸及对新生儿的影响。建议使用琥珀胆碱气管内插管,待胎儿取出后给予中时效肌松药。
分子量小于600D的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。分娩前胎儿肝肾功能尚未发育健全,进入胎儿体内的肌松药不能及时代谢,胎儿娩出后,可造成新生儿肌张力减低甚至呼吸抑制,故全麻剖宫产时,应选择分子量大于600D的肌松药如米库氯铵、阿曲库铵、顺阿曲库铵等,对娩出的胎儿更安全。
产科麻醉和镇痛常用的局麻药包括利多卡因、丁哌卡因、罗哌卡因、2-氯普鲁卡因。利多卡因多用于剖宫产的麻醉,1.5%~2%的利多卡因用于硬膜外麻醉,对母婴安全有效。而丁哌卡因和罗哌卡因因为在低浓度时具有运动—感觉神经分离阻滞的特点,因此更常用于分娩镇痛。
1.丁哌卡因:丁哌卡因是一种酰胺类长效的局麻药,通常用于产科蛛网膜下腔阻滞或硬膜外分娩镇痛。丁哌卡因具有较高的蛋白结合率,胎盘的转运率较低(脐血和母血的浓度比为0.3左右),从硬膜外进入母血的丁哌卡因只有极少量进入胎儿。因此,临床常用的低浓度丁哌卡因用于分娩镇痛对胎儿没有影响。丁哌卡因低浓度时有明显的运动—感觉神经阻滞分离的特点,因此较早地应用于分娩镇痛。现在临床上分娩镇痛常用的丁哌卡因的浓度为0.07%~0.125%丁哌卡因与1~2μg/ml芬太尼混合液,对运动神经影响轻微且对产程影响小,对母婴安全可靠。关于丁哌卡因的心脏毒性,研究证明丁哌卡因的心脏毒性大于利多卡因,且丁哌卡因引起的心跳骤停很难复苏。既往的资料表明,当使用较高浓度的丁哌卡因(0.5%~0.75%)行产科麻醉时,孕妇发生心脏毒性反应的可能性增大。丁哌卡因发生心脏毒性的机理和利多卡因一样,都是阻滞心脏的钠通道,不同的是丁哌卡因和心脏钠通道的结合更持久,不容易解离。回顾性调查表明,丁哌卡因的心脏毒性反应大多数都发生于剖宫产麻醉的病人,这可能是因为孕妇硬膜外血管怒张,导致局麻药的吸收速度加快,也使硬膜外导管误入血管的概率增加。因此美国FDA禁止将0.75%丁哌卡因应用于产科麻醉。丁哌卡因由两个同分异构体组成,分别为S-和R+型,而临床常用的为这些异构体混合物的消旋体。丁哌卡因的毒性作用主要由R成分引起,因此导致了研究者开发了S异构体的临床应用,分别为罗哌卡因(丁哌卡因丙基同型化合物的S异构体)和左旋丁哌卡因(丁哌卡因的S异构体)的临床应用。
2.罗哌卡因:罗哌卡因的基本结构和丁哌卡因相似,低浓度时运动—感觉神经阻滞分离的特点更明显。和丁哌卡因相比,罗哌卡因的代谢速度快,蛋白结合率更高,脂溶性较低,而胎盘的转运率相似。因此,从母血进入胎儿的药量少于丁哌卡因,且在胎儿中存留的时间短,相对丁哌卡因更为安全。罗哌卡因最常用于硬膜外分娩镇痛,其浓度和丁哌卡因相似,一般为0.075%~0.125%罗哌卡因和1~2μg/ml芬太尼混合液,以0.1%罗哌卡因和1μg/ml芬太尼混合液最为常用,其对运神经的影响比丁哌卡因更小,对母婴安全可靠。
罗哌卡因的心脏毒性大于利多卡因,但明显小于丁哌卡因,且清除速度更快。因此,罗哌卡因的安全剂量明显大于丁哌卡因。两药用于分娩镇痛效果相当,丁哌卡因对运动神经阻滞程度可能略大于罗哌卡因。由于现在分娩镇痛中使用的局麻药浓度都很低,所以两药对母婴都没有明显的不良影响,都广泛应用于硬膜外分娩镇痛。
3.左旋丁哌卡因:左旋丁哌卡因为丁哌卡因的S异构体(即左旋),和丁哌卡因的临床药效相似,但其安全性明显高于丁哌卡因。因此,左旋丁哌卡因可能比丁哌卡因更适合用于剖宫产的硬膜外麻醉。和丁哌卡因一样,左旋丁哌卡因也能通过胎盘。研究表明,择期剖宫产手术中使用0.5%左旋丁哌卡因和丁哌卡因,两者在感觉和运动神经阻滞的起效时间、消退时间、麻醉效力以及肌松方面效果相当。
4.利多卡因:利多卡因是产科麻醉中最常用的局麻药,其起效迅速并且能用于维持麻醉。利多卡因心脏毒性小,对母婴影响小,能较安全地应用于产科麻醉。近年来有研究认为2%以上浓度的利多卡因溶液可能引起短暂而轻微的神经刺激,应该引起注意。
总之,产科常用局麻药除在胎儿窘迫、宫内窒息或酸中毒情况外,只要子宫、胎盘和脐带血流正常,pH维持在生理范围,氧合良好。在麻醉和镇痛时,并未见到临床应用剂量的局麻药对新生儿有何危害。