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风湿病的发病因素尚未十分明确，且在各个病种的发病中可能不完全相同，大致有遗传基础和环境因素中的病原体、药物、理化等因素。其发病机制可能与淋巴细胞活化有关。
（ 1 ）病原体 沙门菌、志贺菌、耶尔森菌、EB病毒、腺病毒等均可诱发自身免疫反应，导致风湿病的发生。约有3%的患者在链球菌咽炎后发作 （生）急性风湿热。急性风湿热的发病率直接与A组溶血性链球菌引起的免疫程度相关。
（ 2 ）遗传基础 许多常见的风湿病，如强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等均有不同程度的遗传倾向性。基因分子水平的研究，也说明这些疾病与组织相容性抗原 （HLA）及 HLA以外的多个基因有关。这些相关的易感基因调控了免疫反应并可能引起发病及影响疾病的严重性。
（ 3 ）免疫因素 隐藏的细胞表位被暴露而成为新的自身抗原。
（ 4 ）性别 风湿病的发病与性别有一定的相关性。如痛风好发于男性患者，而女性患者在绝经前不易发生痛风，而在绝经后的发病率与男性的相同；系统性红斑狼疮、类风湿关节炎好发于育龄妇女；强直性脊柱炎好发于40岁以下的男性；骨关节炎好发于绝经期妇女及老年人群等。
（ 5 ）其他 如超抗原等。