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洪武元年（1368年）正月，朱元璋在应天称皇帝，国号明。
随着军事上的节节胜利，朱元璋的地位也不断提高。他虽然形式上臣属于宋政权，但其独立的野心愈加强烈。至正二十一年（1361年），小明王封朱元璋为吴国公，但宋政权已不再插手他的作战部署和政策措施。早在至正二十年（1360年）陈友谅进攻应天时，朱元璋就采纳了刘基的主张：“士诚自守虏，不足虑。友谅劫主胁下，名号不正，地据上游，其心无日忘我，宜先图之。陈氏灭，张氏势孤，一举可定，然后北向中原，王业可成也。”所以从至正二十年以后，朱元璋以西线为攻打重心，直到至正二十三年（1363年）五月，由于张士诚派吕珍进攻安丰，为了救小明王，朱元璋不得不亲率大军北上。陈友谅在情势所逼下，为了挽救败局，孤注一掷，发动了著名的鄱阳湖大战。朱元璋以少胜多，陈友谅战败，最后在至正二十四年（1364年）他所建立的大汉割据政权结束。
而张士诚则抓住鄱阳湖大战的时机，要挟元朝政府，至正二十三年（1363年）九月，张士诚自称吴王，元朝没有批准他的请求。元朝向其要粮，张士诚不给。此后，他与元朝断绝了关系，还试图突破朱元璋在江南地区的防线，曾派谢再兴攻东阳，派李伯升率六十万大军第四次夺诸暨，派张士信攻长兴，都没有成功。至正二十五年（1365年）二月，又派李伯升、谢再兴等五次攻诸暨，结果均失败。
朱元璋在同陈友谅的战斗结束之后，在至正二十五年二月，发动了对张士诚的全面进攻。
朱元璋采取了“先取通泰诸郡县，剪其羽翼，然后转取浙西”的策略，先后进行了三个阶段的战争：第一阶段是占领张士诚在苏北、淮河流域的地盘；第二阶段是占领江南地区的城镇，以此来包围平江；第三阶段是围攻平江。
至正二十五年（1365年）十月，朱元璋一面发布文告，指责张士诚，一面令徐达、常遇春、胡廷瑞、冯国胜、华高等出兵取淮东、泰州等处，到至正二十六年（1366年）四月，泰州、通州、兴化、盐城、高邮、淮安、濠州、徐州、宿州、沛县、邳州、安丰等地先后被攻克，张士诚在苏北和淮水地区的全部占领区也被夺取。
这年五月，当苏北被攻克时，朱元璋又欲进军江南，并发表了《平周檄》。这篇檄文虽仍旧使用“皇帝圣旨”和“龙凤”年号，却是以地主阶级的立场来指责张士诚。文中还大肆攻击污蔑红巾军，这表明朱元璋已公开背叛农民起义，所以对张士诚的战争从性质上讲已是进行封建统一的战争。
八月，朱元璋令徐达为大将军、常遇春为副将军，率师二十万攻张士诚。到十月，湖州、杭州、绍兴、嘉兴等地被先后攻占，朱军已经形成了对平江的包围圈。张士诚的重要将领吕珍、李伯升、张天骐、潘元明等均投降朱元璋。
十月，向平江围攻。朱元璋用叶兑的锁城法，徐达、常遇春、华云龙、汤和、王弼、张温、康茂才、仇成、何文辉等分兵在平江各门、各方驻扎，四周筑长围以困之。又搭建了三层的木塔，监视城中动静，每层施弓弩火铳；还日夜用襄阳炮进行炮轰。张士诚先是依仗城坚，死命坚守；到城内粮草已尽，城外又没救兵援助时，只好拼命突围，但未成功。朱元璋派人劝降，也遭拒绝。至正二十七年（1367年）六月，张士信在阊门督战，正挟妓欢饮，结果中炮身亡。九月，城破，周仁、徐义、潘元绍等皆降，张士诚率军巷战，最后自杀未遂，被关押到应天，自缢而死。不久，无锡、常熟也被攻下，张士诚的割据势力被消灭。
接着，朱元璋又乘胜消灭了方国珍的势力。
方国珍（1319～1374年），又叫谷珍，台州黄岩（今浙江黄岩）人，世世代代都以贩盐谋生。至正初，黄岩人蔡乱头起义之后，元发兵追捕，平民也跟着遭殃。至正八年（1348年）春，方国珍被仇家陈氏诬告，方国珍一怒之下杀掉陈氏而被官府追捕，他只好和其兄国璋、弟国瑛、国珉以及其他畏罪潜逃的乡民逃命到海上，聚集数千人谋起反来，不仅打劫漕运粮，还扣留海运官员。元朝廷江浙行省参知政事朵儿只班去镇压，却兵败被俘。方国珍本是欲报私仇起兵，并无反抗元朝封建统治的意思，因此，被俘获的朵儿只班成了方国珍向元朝伸手要官的一张王牌。当时，方国珍迫其上书朝廷下招降之诏，元顺帝怕海运受阻，下诏授方国珍庆元定海尉，方氏兄弟也都捞了一官半职。方国珍回到家乡后并未解除他的武装，在乡里横行一方，元廷与他之间进行了数次谈判，方国珍凭借自己控制的军队，狮口越张越大。元朝政府一怕影响漕运，二怕他与红巾军相勾结，所以既要羁縻他，又要解除他的武装。
至正十年（1350年）十二月，方国珍再次烧掠沿海州郡。十一年（1351年）二月，元命江浙行省右丞孛罗帖木儿、浙东道宣慰使都元帅泰不华夹击，孛罗帖木儿反被方国珍俘获。元廷只得又授官予方国珍兄弟。十二年（1352年）三月，方国珍又向元朝挑衅，把泰不华杀掉。十三年（1353年）方国珍派人悄悄进入京师，贿赂权贵，于是元又授其以徽州路治中、方国璋广德路治中、方国瑛礁州路治中，但方国珍并未就此结束他在海上烧杀抢掠的活动。到至正十五年（1355年）以后，方国珍的表现更猖狂。至正十六年（1356年）三月，他又向元朝投降，被封为海道运粮万户兼防御海道运粮万户，其兄方国璋为衢州路总管兼防御海道事。次年八月，方国珍又被元朝升官做了江浙行省参知政事，且受命去进攻还没有投降的张士诚。双方在昆山大战，方国珍大胜。恰好这时张士诚向元朝廷乞降，两个叛徒握手言和了。后来方国珍仍旧占据温台庆元等地，虽然有的元官很不服气，但元廷必须依靠方国珍，利用他的船只运粮，所以拿他也没有办法。
至正十八年（1358年）底，朱元璋的军队已经东下衢州、婺州，向在温台、庆元诸路占据的方国珍逼近，朱元璋遣蔡元刚至庆元劝说方国珍投降。方国珍与他的部下商量道：“如今元朝将亡，豪杰并起，只有朱元璋号令严明，所向无敌，现在他又攻下婺州，恐怕咱们不能与之对抗，不如暂时表示顺从，藉为声援，先静观形势变化再采取其他措施。”至正十九年（1359年）正月，方国珍遣使奉书献给朱元璋黄金五十斤、白银百斤和别的礼品。三月，又以温、台、庆元三郡之地献给朱元璋，并派去次子方关作为人质。九月，朱元璋授方国珍为福建等处行中书省平章政事、方国璋为行省右丞、方国瑛为行省参政、方国珉为江南行枢密院签院，并令奉龙凤为正统。但方国珍并无诚意投降朱元璋，虽说他接受了朱元璋的职位，却是心怀鬼胎，待其成败变化。他提出借口，不以“龙凤”纪年，暂且以“至正”作为纪年。
果然，没过多久，方国珍在刘仁本、张本仁等人的怂恿下，在接受朱元璋封职仅有一个月后，就又接受了元朝封他的江浙行省平章政事的官职。并于至正二十年（1360年）开始，到至正二十三年（1363年），方国珍年年为张士诚安排大批海船运送其十余万石粮到元大都，元顺帝非常高兴，封他为江浙行省左丞相赐爵衢国公。方国珍仍旧横行在庆元、温、台一带，但又害怕朱元璋来攻，只好伪装“怕惧谢罪，以金宝饰鞍马献”。
至正二十七年（1367年）四月，朱元璋的军队把湖州、杭州等张士诚统治区攻占下之后又向平江围攻，此时方国珍自知难保，又耍出了新的诡计，他一方面坐山观虎斗，一方面暗地里北通扩廓帖木儿，南交陈友定。朱元璋给他写信，指出他有罪状十二条。七月，朱元璋又责令方国珍贡粮二十三万石，并写信威胁他，方国珍惶恐不已，日夜运珍宝，集海船，准备下海逃跑。
这年九月，朱元璋拿下平江，平定张士诚后，遣军分两路进攻方国珍。参政朱亮祖一路攻台州，方国瑛败逃黄岩；朱亮祖又攻温州，方国珍侄方明善逃走；朱亮祖分兵取瑞安，在乐清打败方明善，追至楚门海口，征南将军汤和一路先取余姚、上虞，进攻庆元，方国珍逃入海中，汤和带兵紧追至定海、慈溪等县。十一月，朱元璋又令廖永忠率舟师入海，与汤和合击方国珍，方国珍意欲逃出海面，却遇有大风，未遂，于是黔驴技穷，不得不纳款投降。朱元璋终于平定了这方割据势力。
朱元璋在消灭了方国珍的势力后，随即令胡廷瑞为征南将军、何文辉为副将军，领军去攻打陈友定。
陈友定，一名有定，字安国，福州福清县（今福建福清）人。徙居清流（今福建清流），出身贫寒。后为富户罗氏之婿，因做买卖赔了本，充当驿卒。至正十二年（1352年），南方红巾军入闽，陈友定在其家乡清流的明溪、曹坊等地，因袭击红巾军有功，被提携做了明溪寨巡检。后汀州府判来募兵，陈友定随元军成功镇压汀州、延平（今福建南平）、建宁、邵武等地起义军，又被升至清流县尹。至正十九年（1359年），陈友定派他的手下康泰等取邵武，攻汀州、延平、将乐（今福建将乐）。至正二十一年（1361年），邓克明取汀州后进攻建宁，结果被陈友定打败，又损失了汀州。陈友定因此被升任福建行省参知政事。至正二十五年（1365年），元置福建行省分省于延平，以陈友定为平章，驻守闽中八郡。由于当时福建远离北方，而且同北方交通不畅，陈友定在福建成了土皇帝，专门负责福建军队的钱粮物资。当张士诚、方国珍停输海运粮后，陈友定从福建运粮数十万石至大都，得到元顺帝的嘉奖。可见，陈友定对红巾军和朱元璋是顽抗到底的。至正二十五年（1365年）二月，陈友定向处州进攻，被朱元璋部下胡深打败，朱元璋乘胜遣朱亮祖、胡深、王溥三路追击，在进攻福宁时胡深中伏被陈友定俘杀，平闽计划未能实现。以后，陈友定又占领兴化（今福建莆田）、泉州（今福建泉州）、漳州（今福建漳州）等路。
至正二十七年（1367年），朱元璋军队入杉关，克汀州，取邵武，占长阳，所向披靡，陈友定的部将纷纷投降。十二月，朱元璋又令汤和、廖永忠等率舟师由庆元出发攻打福州。洪武元年（1368年）正月，朱元璋军队占领建宁，围困延平，陈友定服毒自杀，未遂。后俘送应天，不久被杀，其附近各路、州、县相继投降。
朱元璋借助于红巾军的势力崛起，他在长时间内也是打着红巾军的旗号进行活动的。至正十八年（1358年）十二月，他亲自攻克婺州，更名为宁越府，在这里设置中书分省。他将两面大旗竖立在门前，上书“山河奄有中华地，日月重开大宋天”，口号与韩宋是一致的。然而在其势力日渐扩大的时候，朱元璋并不想推进农民起义的事业，而是一心要称帝为王，建立一个新的王朝。因此，和许多红巾军队伍不同，朱元璋在自己势力所到之处，并非坚决打击地主，而是与其尽量妥协。他的军队纪律严明，不事杀掠，这是其成功的重要因素之一。不过，这里面却含有保护地主阶级利益的政治思想。同时，他也优待重用读书人。至正二十年（1360年）三月，他征召了浙东名士刘基、宋濂、章溢、叶深。刘基参与了后来很多大事的决策，例如先图陈氏，后取张氏，关于北伐的方略首先明确提出的人就是刘基。宋濂以文学奉侍朱元璋，为朱元璋起草了许多文书。这些儒生名士对朱元璋建立“帝王之业”发挥了很大作用。“宫莺去尽野鸡栖，憔悴江南谁是主？”江淮一带地主阶级虽害怕红巾军，但又觉得已经不能依靠元朝，希望出现一个维护他们利益的新的帝王。
于是朱元璋因势而起，成为了地主阶级的新代表人。
朱元璋的蜕变在他的一系列政治军事行动中都有表现。在占领集庆后不久便弃红旗而改用黄旗。他在与陈友谅、张士诚的争战过程中，同元将察罕帖木儿、扩廓帖木儿之间没有中断书信往来。打败陈友谅后，至正二十四年（1364年）正月，他自称吴王，立长子朱标为世子，设立百官，这是朱元璋政权性质发生变化的标志。至正二十六年（1366年）八月，他在声讨张士诚的《平周榜》中已用地主阶级的口吻诬蔑红巾军起义是“妖言既行，凶谋遂逞，焚荡城郭，杀戮士夫，荼毒生灵”。而他自己则是“灼见妖言不能成事，又度胡运难与立功”，因此才出面收拾这各自为政的局势。这年十二月，朱元璋派廖永忠去滁州迎接韩林儿，路上，将其淹死在了瓜步（今江苏六合东南），宣告了红巾军韩宋政权的灭亡。
朱元璋在江南不断攻地的同时，始终注视着北方元廷的情况。在与张士诚的战争还没有结束时，至正二十七年（1367年）正月，他便以扩廓贴木儿拘留自己的使者为借口，作书发出了北伐的警告。此后，双方在徐州一带小有冲突，他看出元方上疑下叛，将帅嫌隙，元朝灭亡时日已到，遂在这年十月率部北伐。
一天，朱元璋集合诸将讨论北方局势，然后问道：“现命诸公北伐，诸公有何计策？”猛将常遇春答道：“用我们强大的百战之师直接攻入元都，可速战速决。”朱元璋说：“元建国百年，大都的守备必定坚固。孤军攻城，粮饷若是没有储备，元方援兵四集，我们就会失利。我主张要先攻打山东，继下河南，再拔潼关控扼门户，这样整个形势便可归我方掌握，然后进克大都，再向西席卷山西和陕西。”将领们一致赞同这个战略部署。于是，朱元璋任命徐达为征虏大将军，常遇春为副将军，而且还妥善安排了其余将士的任用。他又对将士宣布了纪律，要求在这次征战中，“非必略地攻城而已，要在削平祸乱，以安民生。凡遇敌则战，若所经之处及城下之日，勿妄杀人，勿夺民财，勿毁民居，勿废家具，勿杀耕牛，勿掠人子女；民间或有遗弃孤幼在营，父母亲戚来救即还之”。
在将士临行时，朱元璋又向中原各地发布了由宋濂起草的著名的北伐檄文。他在檄文中指责元帝“荒淫失道……于是人心离散，天下起兵”。他宣言，“当此之时，天运循环，亿兆之中，当降生圣人，驱除胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”。这样一来，他便明确地将元末红巾军反对阶级压迫、民族压迫的性质转变成了单纯的民族斗争性质；把广大农民反抗元朝封建统治的群众运动转变成了个别圣人建朝称帝的事业。至于这个圣人，当然就是朱元璋自己。现在这个圣人遣兵北伐了，决心“拯生民于涂炭，复汉官之威仪”。檄文宣布，他们是号令严肃、秋毫无犯的师旅，中原各地“民人”不要逃避。檄文还宣布，蒙古色目“愿为臣民者，与中夏之民抚养无异”。所以，这一檄文不仅对当时的汉族地主阶级有很大的号召力，而且在很大的程度上加速了敌人的瓦解。
洪武元年（1368年）正月，朱元璋在南京登上帝位，建国号为明。如此一来由朱元璋领导的明军北伐之举更显出“吊民伐罪”的性质。朱明军队势强且军纪严明，其颁布了一系列政策，又大大缓解了汉族地主、蒙古贵族和色目上层之间的矛盾，因此北伐时势如破竹，毫不费力。徐达率军先抵淮安，遣人往沂州招谕王宣、王信父子。王宣是靠组织“义兵”被元朝授予淮南淮北义兵都元帅的，自从察罕帖木儿阵亡后，扩廓帖木儿忙于内战，王宣父子乘机攻掠山东全境。王宣被徐达招降后再次反叛，遭到了徐达的镇压。接着莒州、滕州、益都、东平、兖州、济南、济宁、密州、登州、莱州、东昌等地，也先后被占领，元朝守将逃的逃，降的降，四散而去。由征戍将军邓愈率领的偏师也由襄阳北略南阳，一路畅通无阻。
洪武元年（1368年）正月，在北伐胜利进军的凯歌声中，朱元璋于应天登基称帝，国号大明，建元“洪武”，从此开始了明王朝的统治。