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在这个时期陈少白比任何人都接近孙中山，1894年初，他突然接到孙中山的药房的一封告急信，说店主不知去向，现金即将告罄。于是陈少白去广州帮他照管店务。几天以后，带着歉意的孙中山拿着很大的一卷文稿出现了。原来他最近几个星期在家里写了一篇极长的《上李鸿章书》。陈少白看了底稿，作了二些修改。从此以后，孙中山对医务工作就不再感兴趣了。当孙中山准备到天津求见李鸿章上书时，陈少白没有别的办法，只好关闭这个药房。
陈少白得知孙中山的计划时是感到非常突然的，在这之前孙中山没有和他的朋友们讨论过这个计划。据冯自由说，这的确是孙中山的一个突然决定，当他看到药房的收人日益减少，不能支付他所计划的革命活动的经费时，就作出了这个决定。
孙中山之所以选择李鸿章作为他上书求强的对象，既有个人的历史渊源，也有他和同时代人对李鸿章相一致的观感。李鸿章曾经是他就读的香港西医书院的赞助人，也是他大学毕业时由校方推荐求职的“雇主”。虽然这件事由于两广总督衙门拖延未能实现，但孙中山的名字和他的基本状况，似乎已经为李鸿章所知悉，这就发生了个人之间的历史联系。而且孙中山对李鸿章的观感一向不恶。且不说他曾从郑观应那里了解过李鸿章的事业，即使是他一向崇敬的康德黎博士，对李鸿章也有着“中国之俾斯麦”的赞誉。
至于时人包括外国观察家，都把李鸿章看做为了解西方、致力中国富强的一流人才，所以当孙中山决心上书时。陈少白也非常支持，认为“孙先生所以要上李鸿章书，就因为李鸿章在当时算为识时务之大中，如果能够听他的话，办起来，也未尝不可挽救当时的中国”。陈少白是第一个看到《上李鸿章书》的人，并为之作过文字上的删改，知道书中没有丝毫政治改革的内容，他说的“未尝不可挽救当时的中国”一语，自然不是指政治上的改良救国，而更多的是侧重于实业方面。
为了能见到李鸿章，孙中山找了许多人。大约在1894年2月底至3月初，他先找了已经卸任的海防同知魏恒，请他写信介绍给当时在上海的盛宣怀堂弟盛宙怀，然后准备到上海请盛宙怀介绍他去见盛宣怀，最后通过盛宣怀找到给李鸿章。
魏恒字荦士，号叔平，曾在粤经商，并纳资得官。因帮同盛宙怀办过广东海防因而与盛氏兄弟相识。自卸澳门海防同知职后赋闲在广州。他对孙中山的学识和医术早有所闻，也欣赏孙中山远游京师然后赴欧洲考察之事，他对孙中山的要求没有拒绝，便以提携后进的姿态，写信给盛宙怀，希望盛宙怀能赐书给堂兄盛宣怀，介绍孙中山与他相见。魏恒致盛宙怀信函全文如下：
荔孙世丈大人赐览：久违榘训，驰系实深。侄卸前山笨回省，值台旌已先期遄发，未获面别，殊深伥仄。兹恳者，香山县医士孙生，名文号逸仙，人极纯谨，精熟欧洲掌故，政治、语言、文字均皆精通，并善于中西医术，知者甚多，妒者亦复不少。现拟远游京师，然后仍作欧洲之游。久仰令兄观察公德望，欲求一见。知侄与世丈处，既有年谊世好，又蒙青照有素，特属函恳赏赐书函于令兄观察公前先容，感激云情，不啻身受者矣。侄赋闲省寓，毫无善状，幸上下人口平安，堪以告慰。省中新政，谅已早有风闻，兹不多赘。匆匆泐布，敬请崇安，惟照不庄。兴里侄顿首。廿八日。
孙中山拿到了魏恒书函后，便把药局的事务交托陈少白处理，自己于1894年3月间偕同窗好友陆皓东北上。陆皓东以前当过上海电报的领班生，而盛宣怀正是上海电报局的总办。陆皓东相伴，目的仍在打通由盛宣怀介绍见李鸿章的路径。
同月，孙、陆到达上海，见到了盛宙怀。盛宙怀对此事并不甚热心，因为有魏恒手书，碍于情面，才勉强写了致堂兄盛宣怀的引荐信：
敬禀者：顷沪堂教习唐心存兄之同窗孙逸仙兄，系广东香山县人，精熟欧洲医理；当由广东前山同知魏直牧函托转求吾哥俯赐吹植。附呈原信，祈阅，特此禀达。恭叩福安。弟宙怀谨禀。初十日。
盛宙怀的引荐信，强调了魏恒函托一事，并将魏恒的信附上，态度并不很积极。同时，他在信中提到了“沪堂教习唐心存兄之同窗孙逸仙兄”一语，可知孙中山在见盛宙怀时把唐心存搬了出来，作为一种关系，求盛宙怀介绍。
孙中山在沪期间，遇见了正在上海的同乡郑观应，并在郑寓得见了香港《循环日报》创办人、时任上海格致书院院长王韬。由于孙中山在大学时代曾读过王韬与英国传教士理雅各合译的英文版《四书》《五经》以及王韬在报纸上发表的不少文章，所以对王韬也很仰慕，便把《上李鸿章书》的内容和王韬说了，“王韬也重新替他加以修正”。至于郑观应，很早就知道孙中山有游学欧洲的打算，他与盛宣怀关系极熟，便慨然为孙中山作书介绍：
杏翁仁兄方伯大人阁下敬肃者：敝邑有孙逸仙者，少年英俊，曩在香港考取英国医士，留心西学，有志农桑生植之要术，欲游历法国讲求养蚕之法，及游西北省履勘荒旷之区，招人开垦，免致华工受困于外洋。其志不可谓不高；其说亦颇切近，而非若狂士之大言欺世者比。兹欲北游津门，上书傅相，一白其胸中之素蕴。弟特敢以尺函为其介，俾叩谒台端，尚祈进而教之，则同深纫佩矣。专肃，敬请勋绥，惟祈钧鉴不备。教小弟制郑官应顿首。
再肃者，孙逸仙医士拟自备资斧，先游泰西各国，学习农务，艺成而后返中国，与同志集资投书院教人；并拟游历新疆、琼州、台湾，招人开垦，嘱弟恳我公代求傅相，转请总署给予游历泰西各国护照一纸，俾到外国向该国外部发给游学执照，以利遄行。想我公有心世道，必俯如所请也。隶此，再叩勋绥不备。教小弟名心又隶。
孙中山持盛宙怀、郑观应两信（魏恒信函已装入盛宙怀致盛宣怀信封内），于6月间到达天津。当时盛宣怀正在天津筹办东征转运。6月26日盛宣怀收到其堂弟及郑观应信，曾致函李鸿章，介绍孙中山往见。《上李鸿章书》终于送达李鸿章的手中。
孙中山送呈李鸿章的这份文件，与他早期的文章风格是相同的，其论述的精神和内容同进步学者如冯桂芬、王韬提出的相类似。它也包含了类似郑观应和何启所述的观点。《上李鸿章书》开宗明义地宣称：“欧洲富强之本，不尽在于船坚炮利，垒固兵强，而在于人能尽其才，地能尽其利，物能尽其用，货能畅其流——此四事者，富旨之大经，治国之大本也。我国家欲恢扩宏图，勤求远略，信行西法以求自强，而不急于此四者，徒为坚船利炮之是务，是舍本而图末也。”文章对这四事作了具体阐述：
所谓“人能尽其才”有三个方面，即教养有道，鼓励有方，任使得法。教养有道，是指政府应广设学校，师法西方教育，使学有所用，各有所长，因人因地施教，以收教养之功；鼓励有方，指学习西方，奖励发明，创立学会学报，鼓励实学；任使得法，则指政府用人吸取其长而久其职，学优取仁，厚其俸禄。文章认为做到这三个方面，就能达到“天无枉生之才”，“野无抑郁之士”，“朝无幸进之徒”，收人尽其才的实效。
所谓“地能尽其利”也有三个方面，即农政有官，农务有学，耕耨有器。农政有官，希望政府仿效西方国家设立农官，经略农事以劝农民；农务有学，要求政府设立农政学堂，对土壤、植物、农业化等谨加考究，倡明农学，收“一亩为数亩之用，变一国为数国之大”的功效；耕耨有器，认为中国应购买西方国家的农业机械并进行仿制。文章指出：“农政有官则百姓勤，农务有学则树畜精，耕耨有器则人力省。此三者。我国当仿效，以收其他利者也。”
“泰国之儒以格致为生民根本之务，舍此则无以兴物利民，由是孜孜然日以穷理致用为事。”文章呼吁中国应大力讲求格致之举，推广机器之用，以谋国家富强。
所谓“货能畅其流”，在于关卡无阻碍，保商有善法，广建铁路，发展航运业。文章批评了清政府层层设关、处处立卡，阻难商贾的弊政，指出应学习西方、体恤商民；又批评了洋务派虽有招商轮船之设，但只限于沿海大江，不多设于枝河内港，不能畅开货流、便于商运，提出要在富庶之区如粤、港、苏、沪、津等处修建铁路，招商兴筑。
文章最后强调这四大宗旨的急务在于兴农政，即优先发展农业的近代化，并表示愿协助李鸿章首先在农业上学习西方，因地制宜，次第举办。在办好农业的基础上逐步实现这四大宗旨。孙中山自信而乐观地指出：如政府采纳他的这些主张一定会达到民富国强的目的，“以中国之人民财力，而能步武泰西，参行新法，其时不过二十年，必能驾欧洲而上之。”
《上李鸿章书》的四点宗旨，都是希望中国学习西方，保护和发展本国农工商业的大计，可以说这是孙中山最初提出的一个发展中国民族资本的经济纲领。其中，以“农政之兴尤为今日之急务”的主张，体现了孙中山重视农业在国民经济中的基础地位，以农业近代化为首选的经济思想。在《上李鸿章书》中洋洋万言的上书中没有一句涉及改革现行政治制度的话，也没有任何介绍西方政体的内容。但上书李鸿章这一事件却反映了孙中山企图走传统人仕的老路一展其经世抱负，知遇于当道以实现其建设民富国强的夙愿。
《上李鸿章书》是孙中山长期思考、酝酿探索救国救民道路的产物。早在他的大学时代，即他自称的“革命言论之时代”，就已在思考如何把中国建设成一个民富国强的近代化国家，尤其是他出身于贫困农家，深知农民疾苦，关于农业近代化问题，更是他思索的重点。《上李鸿章书》中所表现的他的农业思想与1891年写就的《农功》一文，其主要内容几乎一致。
《上李鸿章书》也表现了孙中山的思想的复杂多样，即他在已经确立反清志向、提出“驱逐鞑虏，恢复中华”的反清宗旨时，也同时在思考非政治变革的实业救国方案。
思想上的困惑必然会造成行为方式上的矛盾。上书李鸿章，正是表现了孙中山仍在暴力与非暴力问题上的摇摆。一方面，他在大学时代和志同道合者公然倡言排满，高谈阔论，放言无忌，充满革命的思想；另一方面，又亟寄希望于上书公卿，知遇于汉族的开明大员，一展他建设国家的经世抱负。
孙中山知遇当道的抱负也和当时中国所面临的国际国内形势有关，体现着一种改变中国贫弱现状的急切追求。
从19世纪70年代起，外国资本帝国主义对中国的侵略正在逐步深化。由于外国商品的汹涌入侵，中国的对外贸易不断恶化。势必严重阻碍民族工业的发展，尤其是土纺土织业受到摧残，在80年代后，不少地区的土纺织业被压抑到几乎濒临消失的境地。农产品的大量输出，促使中国农村为适应市场需要而扩大商品经济作物的种植面积。这两方面都加速了农村自然经济的瓦解，迫使农村日益卷入世界资本主义的漩涡。但是农村中的商业性农业如同城市资本主义工业受到束缚压抑一样，在宗法制度的强烈影响下，在封建地主阶级政治经济特权压制下，在商业高利贷资本盘剥下，加上农业技术的原始落后，受到了严重阻碍，农村的农业近代化经营微乎其微。如何真正解决民富国强的问题，尤其是如何使农业近代化，成了中国面临的严重问题。
在国际国内形势的催逼下，如何解救中国免于瓜分，发展中国的城乡资本主义，成为相辅相成的两个方面。孙中山所考虑的也正是这两方面的问题。他看到了中国面临着列强环视、瓜分豆剖的危机，立志要推翻误国卖国的清王朝；他也看到了洋务派“徒为坚船利炮之是务”而忽视发展农工商实业的根本大利，希望通过上书请愿的方法，“冀九重之或一垂听，政府之或一奋起”。
孙中山来到天津，等候李鸿章的接见，但就在这时，中日关系恶化了。战争即将爆发，孙中山焦急地期待着李鸿章的接见，但未得到同意，这使他大失所望。虽然《万国公报》第十一、十二月合刊上发表了这份请愿书，但孙中山拜见李鸿章，实现自己抱负的愿望却是落空了。放弃行医后，他对天津之行曾寄以极大的希望。然而，此行的失败，终于促使他不再犹豫了。通过汉族开明官员救国救民的可能性已被消除。从此以后，他惟一的目标就是推翻清朝的统治，进行武装革命。
孙中山在天津时，曾从李鸿章的衙门获得组织一个农学会的许可证和一张出国旅行的护照。因此，他在游历北京和长江流域以后，就回到了上海，拜访了郑观应，接着，在这年的下半年就去夏威夷了。
上书的失败，也使得孙中山原先思想中革命救国和实业救国两条并行思路的整体构架发生变动。从此，他把实业救国的理想暂行搁置，致力于反清的革命大业。他把目光开始转向下层，转向华侨和会党，决定成立一个革命组织来进行反清的革命活动，从而走上了职业革命家的道路。