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公元前210年10月，秦始皇带领丞相李斯等人出巡。这次出巡已经是第五次了。秦始皇来到南方的吴县（今江苏苏州）。楚人项羽见到秦始皇这样威风，说道：“我可以取代他。”项羽的叔父项梁吓坏了，急忙捂他的嘴。
秦始皇转而北上，巡视琅琊。他走到平原津（今山东平原县南），得了一场大病。虽然御医精心治疗，但他的病情仍没有好转。到了沙丘（今河北广宗县西）的时候，秦始皇的病越来越严重。
当时，秦始皇的长子扶苏正与大将蒙恬镇守边关，防备匈奴进犯。秦始皇知道自己不行了，就对中车府令赵高说：“快给扶苏写一道诏书，叫他赶紧到咸阳去。如果我死了，就由他来主持葬礼，继承皇位。”信写好了，还没有交给使者，秦始皇就逝世了。
李斯说怕把秦始皇逝世的消息公布出去，引起混乱，就封锁这个消息。他把秦始皇的尸体安放在通风的车子里，用帷幕紧紧围住，不让别人知道他死了。秦始皇死去的事情，只有李斯、赵高和始皇帝的小儿子胡亥几个人知道。
赵高是胡亥的老师，私下里对他说：“您父亲已经逝世，我们如果伪造一道诏书，将皇位传给您，是没有人知道的。”胡亥假装生气道：“父王的意思，是将江山传给哥哥，如果我窃取了皇位，就是不孝，是不道德的。”
赵高说：“在关键的时刻要懂得通权达变。如果您抓住这个机遇，就会统治别人，而不是别人统治你。我可以找丞相商量，一定扶保公子登基！”赵高去找李斯商议，胡亥并不拦阻。他想，事若成功，他就高兴地登上皇位，事若不成，他也是个忠臣孝子，扶苏也怪罪不到他身上。
赵高找到李斯，对他说道：“现在天子的遗诏和玉玺都掌握在咱二从手中，到底立谁为帝，还不是由咱们来决定吗？”
李斯听了，吃了一惊，说道：“你身为朝廷大臣，怎么说出这种大逆不道的话来？皇帝已下诏立公子扶苏为帝，你不知道吗？”赵高说道：“丞相别着急。我问你，你的功劳、才能，以及与公子扶苏的关系，比得上蒙恬吗？”李斯说：“比不上。”
赵高说：“扶苏如果即位，一定会用蒙恬为丞相，到那时你就保不住自己的荣华富贵了。而公子胡亥为人厚道，如果您立他为帝，他一定会非常感激您。有了新君的信任，您的地位肯定不可动摇。”
此时的李斯已被赵高说动，但仍说：“春秋时晋国废掉太子申生，改立骊姬之子，弄得国内大乱。咱们要真的废长立幼，恐怕不是国家之福。”赵高露出不悦之色，说道：“如果您和我合作，可以安享富贵；如果硬要和公子胡亥对着干，必定祸延全家。到时候别怪我没事先通知您。”
说着，赵高站起来就要走。李斯怕胡亥真的即位，自己反遭毒手，只得流着眼泪说：“先帝，您始终信任我，今天我却要辜负您了！”赵高知道李斯同意立胡亥为帝，心里格外高兴。
为了除掉扶苏，赵高伪造了一道秦始皇的诏书，责备扶苏口出怨言，命他和蒙恬自杀，把兵权交给王离。这时的扶苏，手下有三十万大军，实力不小。可是他接到诏书，就想自尽。蒙恬就说：“主上怎么会轻率地要您自尽？这道诏书也许是假的。不如您赶到京城，向主上解释。”
扶苏一向孝顺，说道：“既然父皇要我死，再去解释又有什么用。”就拔剑自刎了。蒙恬不肯自尽，随使者入京，被关入监狱。
赵高、胡亥等人急着往京城赶。这时，秦始皇的尸体臭了。赵高就命令每辆车子中都放一石鲍鱼。鲍鱼发出的臭味，把尸体发出的臭味掩盖住了。胡亥回到咸阳后，才公布秦始皇逝世的消息，并自立为帝，就是秦二世。赵高拥立有功，被封为郎中令。
胡亥怕众人不服，就逼蒙恬服毒自杀，还将十二位皇子在咸阳斩首，将十位公主在杜县（今陕西长安西南）肢解处死。