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秦王政与燕王喜讲和后，问尉缭下一步该如何行动。尉缭说道：“现在已是隆冬，天寒地冻，我们暂且放过燕王，去攻打南边的魏国和楚国吧。”
秦王政听了尉缭的话，派王翦的儿子王贲率领雄兵十万，先攻打魏国。魏王非常害怕，派人向齐国求救，齐王建不愿意帮助他。公元前225年，王贲引河水灌大梁，打破城池，俘虏了魏王。
下一步该轮到楚国了。秦王政问大将李信：“如果孤王派你攻打楚国，你需要多少军队？”李信说：“以臣的能力，只要带20万军队就够用了。”秦王政又问王翦。王翦答道：“楚国是个大国，如果让臣攻打它，一定要给臣60万军队。”秦王政认为王翦上了年纪，胆量不足，就给李信20万人马，让他讨伐楚国。王翦很生气，就告病回乡了。
李信到了楚国后，将军队分成两路，自己带领一路军马，部将蒙骜率领另一部分军队。不久，李信就攻下了平舆，蒙骜也不负众望，攻下了寝城。
李信见自己打了胜仗，洋洋得意，带兵向前进攻，想与蒙骜在城父会师。这时，楚国大将项燕正尾随其后，要打他个措手不及。项燕赶了三天三夜的路，终于追上了李信，将他打得大败，杀了秦军七个都尉，秦军死伤者不计其数。李信带领军队，狼狈而逃。
秦王政得知李信吃了败仗，非常后悔，就亲自到王翦的家乡去找他。王翦对秦王说：“若要微臣带兵伐楚，没有60万军队难以完成任务！”秦王政满口答应下来。王翦又说：“还请大王赐臣一些良田、宅院。”秦王政说道：“老将军只管带兵打仗，孤是不会亏待您的！”
王翦对他说：“我只有一些作战能力，对于治理国家一点忙都帮不上，所以不可能封侯。这次我为大王立功，只希望得些田、宅，不让后代儿孙埋怨我没本事。”秦王政一心要灭楚，就赐给他一些上等的田地和宅院。
公元前224年，王翦带兵来到楚国，修筑坚固的营垒，就是不出营打仗。楚将项燕一再挑战，他也不理会。项燕以为王翦的任务只是防守，思想就松懈下来了。就在项燕不防备的时候，王翦突然率领军队向楚军进攻。
楚国军队见秦军以排山倒海之势杀来，全都惊慌失措，勉强打了一仗后，都四散逃命。秦军乘胜追击，一直攻到寿春（今安徽寿县西），将楚王负刍俘虏了。这时，项燕渡过长江，想扼守长江，抵挡住秦国大军。可是，王翦在江北造了许多战船，又加紧训练水军，终于渡过长江。项燕难以取胜，拔剑自尽。
在其他五国连吃败仗的时候，齐王都不予援助。等到五国都被灭了，秦国又有伐齐之意，齐王建才感到祸患将至，焦急起来。但这时候已经太晚了。公元前221年，秦将王贲带兵攻齐，进军的速度出奇地顺利，几乎没遇到什么抵抗。秦国军队轻松地攻克齐国都城，齐国灭亡。
秦王政终于灭了六国，建立第一个统一的封建王朝——秦朝。