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明朝初期，为了加强对东北地区的管辖，设立了奴儿干都司，明初期海西女真、野人女真、建州女真等部落全归奴儿干都司管辖。1616年（明万历四十四年，后金天命元年），女真族杰出的首领努尔哈赤统一女真后建国称汗，国号大金，史称“后金”，定都赫图阿拉（今辽宁新宾）。努尔哈赤建立了“军政合一、兵民合一”为特征的八旗制度（正黄、正白、正红、正蓝、镶黄、镶白、镶红、镶蓝），其职能主要是行政管理、军事征伐、组织生产，促进社会发展（女真统一、满族形成和经济发展），巩固努尔哈赤的统治地位。1625年春，努尔哈赤不顾贝勒诸臣异议，迁都盛京（沈阳）。1626年在宁远战役中努尔哈赤被袁祟焕带领的明军的大炮打成重伤，忧愤而逝，由第八子皇太极继位。1635年，清太宗皇太极废除旧有族名“诸申”（女真），定族名为“满洲”。1636年（明崇祯九年，清崇德元年），清太宗皇太极称帝，改国号为“大清”。清国内政治稳定、经济发展、军力强大。屡次攻明却被袁祟焕打得大败而归，但是生性多疑的明崇祯皇帝中了皇太极的反间计，杀了威震辽东的袁祟焕，腐朽衰落的明朝失去了抗清良将，难以抵挡迅速崛起的清军，清军入关已成定势。
与此同时，李自成的大顺农民军于1644年（明崇祯十七年、清顺治元年）攻占北京，崇祯皇帝吊死在煤山，明朝灭亡。
进入北京的李自成被一时的胜利冲昏了头脑，能够在马上打天下，但不能马下治天下，出现了自身难以克服的极端腐化现象，包括李自成在内的将领都忙于建府、受贿、纳妾，出现了致命的战略失误，如：没有收拾明朝余孽；没有重视关外清军实力；没有重视山海关的重要战略位置（只派降将唐通带吴三桂父亲吴襄的一封信去劝降吴三桂）。李自成的手下大将刘宗敏掳走已经归降大顺的吴三桂的小妾陈圆圆，致使驻守山海关的吴三桂“冲发一怒为红颜”，引清军入关，清军在摄政王多尔衮指挥下，一路攻进北京城，打败了大顺农民军，李自成败退。清军占北京，同年清顺治帝迁都北京。从此清朝取代明朝成为中国历史上第二个由少数民族建立的全国性政权，也是中国封建统治的最后一代王朝。在入关后20年的时间里，清朝先后灭亡大顺、大西和南明等政权，于1662年基本上统一了除台湾外的全国。
清统一全国后，在政权建置上，顺治时朝廷中议政王大臣会议权力高于内阁各部，在一定程度上掣肘着皇权。到了康熙时将中枢权力一分为三（内阁、议政王大臣会议、南书房），集权于皇帝。雍正七年（1729年）设立了军机处，挑选亲信的满汉大臣任军机大臣，军机处也无专官。军机大臣、军机章京（俗称“小军机”，早期也称为“司员”）等都是以原官兼职，皇帝可以随时令其离开军机处，回本衙门。军机大臣既无品级，也无俸禄。军机大臣的任命、职务等没有制度上的规定，完全出于皇帝的自由意志。一切都是皇帝临时交办的，所以军机大臣只是承旨办事而已，只是“跪录”、“只供传述缮撰，而不能稍有赞画于其间”，这些都说明军机处是皇帝集权的最好的工具。军机处的设立是清代中枢机构的重大变革，标志着清代封建中央集权发展到了顶峰。议政王大臣会议也已名存实亡，乾隆时干脆撤销了议政王大臣会议。
清朝统治者为了压制汉人的反抗，树立清朝统治权威，加强中央专制集权，实行文化专制政策，大兴“文字狱”。顺治、康熙、雍正、乾隆时尤为突出。造成了极大的社会恐怖，禁锢了思想，摧残了人才，严重阻碍了中国社会的发展和进步。
清朝初期，尤其是康熙、雍正、乾隆统治时期，平定了“三藩”，剿灭噶尔丹，收复台湾，取得了对俄自卫反击战的胜利，平定了大小和卓的叛乱，社会稳定，经济快速发展，人口增长迅速，疆域辽阔。史称“康乾盛世”。但就其实质来说，因制度僵化，实行闭关锁国政策，使得这一局面无法长久。“康乾盛世”充其量只是封建统治的“回光返照”而已。嘉庆元年（1796年）川陕楚白莲教起义爆发，拉开清政府走向衰落的序幕。
道光二十年（1840年），英国殖民者为了开辟国外市场，倾销工业品，掠夺原材料，公然发动了鸦片战争，开启了中华民族百年屈辱的历史。从此，中国人民谱写了一部侵略与反抗，探索与失败相交织的奋斗史，从有识之士到开明的统治阶级内部官员，都在不断地探索富国强兵、救国救民的道路，经受了战火洗礼：两次鸦片战争、阿古柏侵占新疆、甲午中日战争、八国联军侵华战争；经历了探索的磨砺：太平天国运动、洋务运动、戊戌变法、义和团运动、辛亥革命、新文化运动、五四爱国运动等。饱尝了国门被破、领土被割、主权丧失、大量白银被作为赔款流进殖民者口袋的屈辱。
李自成兵败退出京城后，于1645年（顺治二年）在湖北通城县九宫山遭村民误杀致死。其残部中的一支仍在陇中坚持了十年之久，直至1655年清王朝才选授北直迁安（今河北省东部迁安市）贡生赵凤起任清朝时期安定县的首任知县。安定区的政权机构沿袭明朝，隶属于陕西布政使司和陕西都指挥使司。
清康熙三年（1664年）分陕西为左、右布政使司，陕西右布政使司驻巩昌，安定区属之。康熙四年（1665年），朝廷选派福建侯官（今福州市）人许珌（字天玉、号铁堂）任知县，在其任职三年里，不畏权势，两袖清风，断案如神，能为民请命，百姓称为“许青天”。至今仍有许多关于他的故事在民间流传。康熙六年（1667年）改陕西右布政使司为巩昌布政使司，康熙七年（1668年）改巩昌布政使司为甘肃布政使司，移治兰州。康熙八年（1669年）甘肃正式建省，地跨今甘、宁、新、青四省区。安定区属甘肃省巩昌府所辖。
清代时安定区的地理轮廓，《清史稿·地理志》安定条下写道：“安定，（巩昌）府北百六十里，南：南安山；东：照城、凤凰山；西：西岩山；东南：温泉山；北：车道岘。关川水东源出县南禅牧（今蟾母，牛营大山）山麓，一曰东河，西北流；西源出自县西南胡麻岭，一曰西河，东北流，迳县城北，汇为一河；一曰北河（即关川河），北入会宁。镇一：龟儿嘴，驿四：延寿、通安、西巩、称钩。”
清世祖顺治三年（1646年）四月，秦州将领贺珍、王元、胡向辰、孙德守等起兵反清。榆林副将马德率领叛兵数千人，深夜潜入安定城，杀伤百余人，抓掠男女上千人。行至固原州境内，被官军击败，叛将先后被擒杀。夺回原所掠弱女幼男，令民认领，三年内渐归，但流亡已过半。
同月二十四日，甘州副将回族穆斯林米喇印、丁国栋、蒋国泰等在甘州（今张掖）拥延王朱识瑏纠众发难，进到境地，以内官营为指挥部，官府在安定县西南近40里建寨（遗址在今西寨中心小学东北百余米处川原地带。堡寨面积十多亩，有四门。20世纪70年代全平整为耕地。当地人称“营里头”），驻军拦击防守米喇印、丁国栋部，以扼进取渭源的古道必经路。（今香泉镇西寨村便以此堡在县城西南而得名“西寨”）。陕西三边总督孟乔芳自巩昌派兵夹击，在内官营、马家坪大败义军。擒杀延王朱识瑏。米喇印、丁国栋投降清军。
次年回民起事进袭临洮、巩昌，安定部分回民迎接往来亦酝酿起事。顺治五年（1648年）三月，回族降清将领米喇印、丁国栋提出“反清复明”口号，发动甘肃地区回民起义，旋被清政府镇压。
乾隆二十六年（1761年），安定马家堡（今会宁县马家堡）回民马明心首创新教，旨在革除老教的“门宦”制度，留学归国后在青海循化传教，被循化厅游击驱逐出循化，后在安定关川继续传教。为中国历史上宗教改革家之一。
乾隆四十六年（1781年），青海循化回民新教阿訇苏四十三因与花寺门宦发生矛盾，上诉循化厅。由于清廷官吏偏袒花寺，压制哲派，挑起两派械斗。苏四十三积愤难消，遂率众反抗清廷的歧视与压迫，杀了前来镇压循化哲派的知府杨士玑和副将新柱，攻开河州城。安定县令得悉苏四十三“反叛”消息后，便将马明心及其子婿一同诱捕，送兰州监禁，得知马明心已被拘捕至兰州，苏四十三遂率众围攻，终因众寡难敌，全部壮烈牺牲于华林山。马明心亦于同年三月二十七日被布政使王廷瓒杀害于兰州城。马明心全家和亲属200余人均遭株连。教徒尊马明心为“道祖太爷”。以此，挑起尔后百余年间的回汉民族纠纷。
同年，清大将军李士尧统兵镇压回民起义，途经安定，以“侦知”内城北角海家角潦（今区防疫站附近）回民千余家“谋叛”为名，即进行剿袭，屠杀回民数千人。
乾隆三十一年（1766年），巩昌知府王廷赞在西巩驿宋家沟修桥一座，立碑名“永定桥”（后人称“王公桥”）。在王公桥的原址上，早在明万历十三年（1585年）以前，曾建有永济桥，取永远济民之意，后被冲毁，王廷赞重修此桥。王廷赞虽是一个由捐纳步入仕途的官员，但能俯下身来，肯为百姓修桥补路，重修后的桥被命名为“王公桥”，足见他民望甚高。
“向使当初身便死，一生真伪复谁知”。谁能想到他会成为清代甘肃第一大贪污案——“甘肃冒赈案”的一大主角呢？王廷赞为了讨乾隆欢心，向国库捐出白银四万两，因为其捐出的数额超过了其合法收入的好多倍，被精明的乾隆看出了问题，由此牵出清代甘肃第一大贪污案。事发以后，王廷赞被判斩立决，总督勒尔谨赐自尽。该案子涉及甘肃省官员二百余人，其中布政使以下县令以上官员一百一十三人，可以说将甘肃全省相当于现在处级以上官员几乎一网打尽。
清同治元年（1862年）至十二年（1873年），陕甘两省爆发了大规模的回民起义，时间先后达十二年之久，起义烽火遍及包括安定县在内的60多个州县。史称“同治回变”。
同治回变的根本原因在于清政府长期推行的民族压迫和宗教歧视政策。清朝统治者侮辱回民“多疑善诈，异于常人”、“性与人殊”（《平定关陇纪略》卷十），“知畏威不知怀德”（《左文襄公书牍》卷十一）。清朝法律规定回民犯法“加等科罪”。官方文书中在“回”前加“犭”，以示回民不同于人类（张集馨《临潼纪事》见《回民起义》三）。在清朝统治者的民族歧视政策和处处“护汉抑回”的背景下，汉族地主兴办“民团”、“团练”，“四处焚掠回庄”，“不容回民行路，擅自截杀”（《护理陕甘总督恩麟奏折》）。清官军时常出没回民村庄，烧杀淫掠，处处扬言“见回不留”，对“回民必须尽行剿灭”（《平定陕甘新疆回匪方略》卷二十六）。在此环境下，回民的生存空间被压缩殆尽，生命财产时刻遭受着严重的威胁，人格受到极大的侮辱。真所谓“官逼民反，民不得不反”。因此，同治回变实际上是一场回民为了争取生存空间、捍卫民族尊严和本民族宗教信仰而发起的民族自卫斗争。就连左宗棠也说过“……起衅之故实由汉民”（《左文襄公书牍》卷五）。
直接原因是回汉之间的“争渡”事件：河州回族、东乡族人“民风淳朴，崇尚经商”，外出经商，来回都是从狄道崔家庄、甘家庄等地往返渡过洮河。同治元年（1862年）春，借西宁一带的撒拉族起事之际，崔家庄、甘家庄等地的汉族“民团”、“团练”藉词盘查往来东乡回民，对自外归家者极尽刁难盘诘，不容过渡，并抢夺其财物，“以致回众愤恨，纠众前往论理”，各庄“汉民亦聚众抵御”（均自《平定陕甘新疆回匪方略》卷四十九），引发回汉冲突。
“争渡”事件发生后，护理陕甘总督恩麟叱责“因争微嫌，胆敢借口报复，肆意抡杀，拒敌官兵，实属罪大恶极”（《平定陕甘新疆回匪方略》卷三十一），立即派兵弹压剿捕。官兵的暴行激起了回民的强烈反抗，河州、狄道回民起义成燎原之势，引起多地回民响应。终于演化成一场波及陕、甘、宁、青、新的轰轰烈烈的回民大起义，同时也是清政府推行的民族歧视政策下积累的忿情的一次总爆发。
同治二年（1863年），安定县内官营、马家堡回民起义后击败了安定守备秦兆祥及民团头目安守忠的进攻。同治三年（1864年）十月七日，回军进至巉口。次年围攻安定城。三月，驻县城清军陶茂林部变乱。五月，清廷派杨岳斌所部与成禄会兵一处，解安定之围。十一月，总兵刘祥胜派兵护送军装，在韩家坪遇回民军，两军在红土窑至李家堡之间进行激战，官军虽未被全歼，但挫伤甚众。
同治六年（1867年）初，回民军攻破李家堡，杀死军民3000余人。同年四月初六日，回军10000余人攻破安定。知县多龄、教谕蓝额青、守备秦兆祥及把总孙光英、经制李会春等都战死，城内居民被杀者6000余人。其时军门李助发部南勇十二营镇守安定，因缺少粮食而作壁上观。城破后，突围出城，扎据距城二里的东山，于途中搜劫出城的难民。回民军撤退后，李助发部则趁机入城，烧杀抢掠，无恶不作。城中幸存百姓死于南勇者十之九。惨状更胜于回军破城时的景况。为安定历史上有名的“丁卯之陷”。
为了镇压回民起义，清政府调闽浙总督左宗棠任陕甘总督，并任钦差大臣督办陕甘军务，于同治六年（1867年）率领12000余名楚军进入甘肃，采取步步为营、稳进稳打的部署和先剿后抚、边剿边抚的策略，平定了甘肃东部的回民起义。左宗棠在西进的过程中，安定“土回”和陕西“客回”以分股游击的方式，不断进攻左军，使左宗棠的进攻一度受挫，困守平凉。
同治八年（1869年）十月，清军杨世俊、徐占彪部追击回民军至巉口。黄鼎率所部也于同时到安定，回民军退向狄道、河州，黄鼎分布各军于安定、会宁，以及通往省城的道路。同年十一月，狄、河回民起义军领袖之一马占鰲及崔伟、白彦虎等，由临洮赴援宁夏金积堡，至车道岭被杨世俊、徐占彪询侦，在巉口、称钩驿一带截击。次年二月，杨世俊击陕西回民军禹得彦于安定马家河（1958年划归陇西县），回民军败退。六月，马家河回民军头目马忠海被周绍廉诱杀在平凉。九月，河州回民军马步三至通安驿，在赤沙岘遭杨世俊伏击后败退河州。一部分回民军由站滩出好麦川北去。
同治十年（1871年）四月，左宗棠调刘明灯所部八营进扎马营，然后渐次进扎红土窑及安定。六月，左宗棠兵分三路进攻河州，派徐文秀率部从称钩驿出击，在好麦川击败回民军2000人。刘明灯部由韩家坪出发，与中路傅先宗部、左路杨世俊部会攻河州。左宗棠在进剿的同时，派部将冯邦秉、马寿清赴西宁、河州洽谈招抚事宜。八月，左宗棠取道会宁进驻安定城。
同治十一年（1872年）正月，马占鰲派其长子马七十五和其他头目子弟共10人，俗称“十大少爷”来安定求抚。左宗棠在县城西门外大营盘（今玉湖公园）接见，并为马占整之子取名“安良”，五月回民起义失败。
同年，左宗棠在安定刘家沟、石家坪、好地掌、青岚山、新套河、夏家营坊等地安置陕西、河州回汉难民共1620人：在青岚山（俗称清凉山）安置河州难民陈富贵等447人、在新套河（现西巩驿营坊村南坪、北坪社西面河湾）安置河州难民董永海等108人、在夏家营坊安置河州难民水应江等428人。在刘家沟安置陕西回民马文元等157人和河西回民安鸿庆等43人，在石家坪安置陕西回民马维骧等47人，在好地掌安置陕西回民马振清等363人，无论回汉均发给粮食，并照所垦地亩给以籽种和农器。所耕之田第一年田赋全部豁免，第二年豁免一半。这些措施，安定了回汉难民的情绪，稳定了社会秩序。
同年，左宗棠改安定西大路为东大路，即把今北门外沿西河渠的旧大道，改走今东川312公路路线。
同年七月，左宗棠离安定进驻兰州。
陕甘回民起义历时12年之久，这场由统治者的民族歧视政策引发的大起义，最后演变成了疯狂的种族仇杀。回军在不断向清军进攻的同时，也屠杀了大量无辜的汉民，随着清军的节节进击，汉族民团对回民也进行报复式屠杀，因此，起义在严重动摇了清政府的统治基础的同时，也给以回汉为主的各族人民生命财产造成了极大的损失。回民起事前的咸丰十一年（1861年），甘肃（此时的甘肃包括今宁夏回族自治区和青海省西宁市海东地区）人口为1945.9万人，战后的光绪六年（1880年）人口仅存495.5万人，人口损失达1450万人，比例达74.5%（《中国人口史》）。