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毛泽东胸怀改造中国与世界的远大抱负，也有过出国留学、直接汲取西方文化营养的强烈愿望和机会。但是他放弃了，而是急切地投入到国内救亡图强的火热斗争之中。在他确立了马克思主义信仰之后，他同外部世界的联系，特别是同西方国家，几乎没有什么交往。如果有一些对外接触的话，就是同共产国际代表和苏联人士为数不多的几次来往。
俄国十月革命对中国革命和中国共产党的影响是巨大的。毛泽东有句名言：“十月革命一声炮响，给我们送来了马克思列宁主义。”因此，在一个时期里，毛泽东对共产国际和苏联共产党对中国革命的指导是真诚拥护的，可以说丝毫未怀疑其权威性。1921年6月下旬，毛泽东在上海参加中国共产党第一次代表大会期间与共产国际代表威经斯基的会晤，应该说是他与共产国际方面第一次打交道。他从这次交往中对共产国际的指导产生了什么印象，我们不得而知，但是会后他是认真贯彻“一大”和共产国际指示精神的。他在湖南建党、建团和开展工人运动中所取得的成绩，为党内同志（包括总书记陈独秀）一再称道。1922年中国共产党按照共产国际代表马林的建议，酝酿同国民党合作共同开展反帝、反封建的民主革命。对此，毛泽东是积极赞成的。他在中共“三大”上发言力主与国民党合作的方针，并对张国焘的反对意见进行了驳斥。在这次会议上毛泽东被选为中央执行委员和由五人组成的中央局成员。此后，在国共合作的过程中，毛泽东同国民政府的苏联顾问鲍罗廷、军事顾问季山嘉、共产国际代表罗易和罗米那兹、国民革命军总政治部顾问岳尔克等，都有过程度不同的接触。但和前一个阶段有所不同的是，毛泽东在大革命的斗争实践中逐渐发现，苏联和共产国际顾问对中国革命的指导，还存在着脱离中国实际以致产生失误、甚至是严重失误的一面。他先是在一些具体事件上同顾问们的意见有了分歧。后来，在一些原则问题上也有了分歧。比如在对“中山舰事件”的处理上（即对国民党新右派的态度问题），在农民武装和土地革命问题上，特别是在革命的领导权问题上，毛泽东同他们以及忠实执行他们意见的中共领袖陈独秀等人的观点，可以说是对立的。在那个时候，“洋大人”们的颐指气使就给他留下很深的印象，只是出于对中央领袖和共产国际绝对权威的信任，起初毛泽东并不敢确信究竟是他的观点正确还是上面的意见正确。他在“八七会议”的发言中说：“广大的党内党外的群众要革命，党的指导却不革命，实在有点反革命的嫌疑。这个意见是农民指挥着我成立的。我素以为领袖同志的是对的，所以结果我未十分坚持我的意见”。这样，在大革命失败后，毛泽东开始更加自觉地独立自主地探索中国革命的道路。由于白色恐怖的环境所限，从秋收起义到1933年共产国际顾问奥托·布劳恩进入中央苏区以前，虽然在强敌的重重围困下或是在养病的间歇里，毛泽东仍不时地读一读《模范英文课本》，但他一直没有机会同任何外国人直接打过交道。他同中国以外的接触只限于从电报、文件中接受来自共产国际的指示。
需要强调的是，毛泽东虽然在许多问题上与共产国际有不同意见，但他对共产国际的一些符合中国革命实际的指示还是坚决执行的。同时，由于共产国际的指示大多是以中共中央的命令下达的，对其中一些不恰当的意见，毛泽东在向上反映不同意见而不被接受的情况下，也是执行的。有的论者在其论著中，把毛泽东和共产国际简单地对立起来看问题。他们或是用毛泽东攻打中心城市的言行来证实毛泽东也是主张“城市中心论”的；或是用共产国际的一些表扬、肯定毛泽东的文电而否认毛泽东与共产国际在中国革命道路问题上逐渐形成的原则分歧，认为苏联和共产国际始终是支持毛泽东的。这样一来，毛泽东后来关于共产国际错误干涉中国革命的指责和压制、排挤他的说法，就成了无稽之谈和无病呻吟了。这种观点是很片面的。事实上，在这个时期虽然中国共产党作为共产国际的一个支部这种隶属关系没有变，但由于受形势所迫，共产国际及其代表只能在莫斯科或是在上海的亭子间指导中国革命，其指令不可能不出现与中国革命斗争的实际相脱节的情况。而毛泽东却始终战斗在创建红军和开辟革命根据地的第一线，他所摸索出来的经验和概括出的理论自然更符合中国革命的实际。因此，尽管共产国际和毛泽东在中国革命的总目标上是完全一致的，但在中国革命的道路、中国革命每一个阶段或某一个时期的方针路线政策，以及措施手段等方面的分歧也就势所难免。可悲的是，无论是共产国际还是中国共产党当时还都没有认识到中国革命要由中国人独立自主地去完成，共产国际把指导中国革命看做是义不容辞的国际主义义务，中国共产党的领袖们也真诚地拥护共产国际的领导。特别是把握党的领导权的左倾教条主义者，他们把任何偏离共产国际指示和苏联革命经验的行为，都看做是离经叛道。所以，坚持自己正确主张的毛泽东受到带有宗派主义情绪的左倾领导人的压制和打击，也是在所难免的。
1931年1月，以王明为首的左倾冒险主义者在共产国际代表米夫的支持下，开始了对全党的统治。他们向各革命根据地派出灌输其主张的“钦差大臣”。4月，他们派出的中央代表团到达中央苏区。下车伊始，就指责以毛泽东为书记的红一方面军前委和以毛泽东为代理书记的苏区中央局犯了许多严重的错误。11月，在江西瑞金召开的中央苏区第一次党代会上，他们又指责毛泽东制定的正确的土地革命路线是所谓“富农路线”，犯了“向地主豪绅及富农让步的右倾机会主义错误”；他们指责毛泽东使红军还没有完全脱离“游击主义的传统”，“忽视了阵地战”。会议排斥了毛泽东对红军的直接领导，派他去做政府工作。毛泽东对这些不公正的指责坦然处之，他出席了11月7日召开的中华苏维埃第一次全国代表大会，当选为中华苏维埃共和国中央执行委员会主席和人民委员会主席。在主持中央临时政府日常工作的同时，他不顾排挤，仍然关心着红军的建设和发展。1932年10月，在苏区中央局召开的宁都会议上，左倾路线的执行者攻击毛泽东在红军第三次反“围剿”胜利后提出的“扩大与加强红军，发展与巩固革命根据地，为粉碎敌人新的围剿做好准备”，是所谓“等待敌人进攻”的右倾错误，是对夺取中心城市方针的消极怠工。会议撤销了他的红军总政委和前委书记职务。毛泽东没有因此而消沉，他在全身心地投入中央临时政府工作的同时，仍然密切关注着第五次反“围剿”战局的发展。他又曾经几次向临时中央负责人博古和共产国际派来的军事顾问李德（即奥托·布劳恩）提出扭转局面的积极建议。毛泽东主张把红军的主力开到苏、浙、皖地区，纵横驰骋于杭州、苏州、南京、芜湖、南昌、福州之间，将战略防御转为战略进攻，打击敌人的后方，迫使其后撤，以粉碎其“围剿”。但是，他的建议都遭到拒绝。毛泽东能够指挥他那支原来并不被人们看重的农民武装粉碎拥有现代化武器装备的国民党正规军一次次“围剿”，却无法说服党内那些视共产国际决议为神明的左倾教条主义者改变其错误指挥。眼见亲手创建的红军在强敌的进攻下受挫而锐减，苦心经营的苏区在一块块丧失，毛泽东的心情是沉痛和孤独的。有材料说，不见容于共产国际顾问及其操纵的左倾领导者的毛泽东，差一点儿没有被列入长征者名单。如果他真的未能随主力红军长征，而是像其弟弟毛泽覃那样留下打游击最后壮烈牺牲，那么，中国的历史就不知该是个什么样了。
毛泽东是坐在担架上踏上长征路的，反“围剿”失败、根据地丢失、亲人别离（他将儿子毛毛托付给弟弟）、虐疾侵扰和政治上的不得志，这多重打击同时袭身。可以说他正处在他人生逆境的最低点，但是他的斗志依然是那样的高昂。为了挽救红军和中国革命的命运，毛泽东置个人荣辱安危于不顾，几次冒颜直谏，力主放弃原定的与红二、六军团会师计划，改向敌人力量薄弱的贵州开进，以避免陷入国民党几十万大军已经布好的重重包围圈。在他的积极努力下，1935年1月召开的遵义会议，在与共产国际失去联系的情况下，首先批判和纠正了左倾冒险主义的军事路线，调整和改变了中央的领导人选，在实际上重新确立了毛泽东对红军和党的领导，从而在生死关头挽救了中国革命。从此，中国革命有了毛泽东这位伟大的舵手，英勇的红军在他的指挥下，踏上了驶向胜利彼岸的航船。
虽然坚冰已经打破，但摆在毛泽东及其战友面前的绝非尽是坦途。红军如何才能彻底摆脱国民党大军的围追堵截？各路主力红军怎样才能实现胜利会师？新的根据地如何建立和巩固？因日本的侵略造成的民族危亡如何挽救？中国革命的高潮何时才能再度掀起？……毛泽东的思绪是审慎的，但他的眼光却是深邃、宏大和开阔的。他在长征路上写的《念奴娇·昆仑》中描绘的是另一种境界：“而今我谓昆仑：不要这高，不要这多雪。安得倚天抽宝剑，把汝裁为三截？一截遗欧，一截赠美，一截还东国。太平世界，环球同此凉热”。“孤独的”中华苏维埃主席并不孤独，他胸中容纳着整个世界。