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近代以前中西之间较大规模的文化交流，始于16世纪中叶，即明朝中后期。明清之际，随着欧洲文明的崛起，天主教传教士再度联袂东来，且大多是耶稣会士，其中较为有名的有沙勿略（St. Francois Xavier）、范礼安（Alessandro Valignano）、利玛窦（Matteo Ricci）、罗明坚（Michele Ruggleri）、汤若望（Johann Adam Schallvon Bell）等人。利玛窦等人来华后，采取“合儒”策略，对中国传统习俗持宽容态度。此外，他们还主动学习中国文化，并通过介绍西方科技、艺术等方式，博得中国皇帝与士大夫的好感，一度取得了较大的成功。
明末清初的来华耶稣会士，虽意在传教，却在不经意间成为了汇通中西文化的使者。耶稣会士在把西方科学文化知识传入中国的同时，也把一大批儒家经典以及对中国传统思想文化的研究成果介绍给欧洲。“西学东渐”与“中学西传”在此交相辉映，中西之间平等互惠、各取所需。在中国，随着大量西方科学文化成果的引入，天文、历法、数学、物理、医学、哲学、地理、水利、建筑、音乐、绘画等传统学问中出现了新的内涵，发生了新的变化。这在某种程度上有助于士大夫阶层知识的增益、眼界的拓宽与观念的转变。在欧洲，16—18世纪出现了“中国文化热”，对启蒙运动产生了不容低估的影响。儒家无神论的哲学思想、德治主义的政治思想、融法律与道德为一体的伦理思想，以及重农轻商的经济思想，尤为西方启蒙思想家所关注。他们从中汲取养料，作为反神学、反封建、反专制的思想武器。虽然西方启蒙思想家对中国传统文化“为我所用”式的功利性阐释，或多或少是一种“误读”，但这种“误读”却成为文明进步的必由之路，并做出了重要的贡献。正因为如此，德国著名哲学家、数学家莱布尼兹（Gottfried Wilhelm Leibniz）将这一时期的中西交流称作是“一次互相的启蒙”。
因此，明清之际的中西文化交流并非完美无缺。来华耶稣会士出于神学的考量，对西方科学文化的介绍往往是有选择性的。某些影响深远的新成果，他们或鲜有提及，或语焉不详。此外，此次文化交流的范围与影响力也比较有限，局限在部分士大夫阶层与传教活动较为活跃的省份。清朝建立后，由于统治者实行“节取技能、禁传学术”的政策，西学传播的范围更加狭窄，清朝皇帝对西学的掌控更加严密。至康熙时期，又爆发了“礼仪之争”。1704年，罗马教皇发布禁约，禁止中国教区的教徒敬天、祀孔、敬祖，并派特使到中国晋见皇帝。其间，却采取了不为清朝统治者认可的礼仪规范。康熙闻之大为不悦，与教廷关系急剧恶化。1717年，清朝皇帝下令禁止天主教在中国的传播，此后历代君王皆奉行禁教政策。1773年，教廷宣布解散耶稣会，消息两年后传到中国，耶稣会宣告解散。此后，中西文化交流日趋衰落，几近断绝。随着西方工业文明日渐成熟，西方人的文化自信也随之增强，对外扩张的强度和速度超过以往。对中国来说，文化交流的中辍更为致命的是：中国失去了一次与西方平等交往、取长补短的时机，为近代的衰落留下了隐患。
18世纪的中国，虽然经济、文化都达到了前所未有的高度，出现了“康乾盛世”的局面，但在乾隆末期已显露出衰败的兆头。嘉庆时期由盛转衰，无论政治、经济、文化都开始走下坡路，吏治腐败、军备废弛、土地兼并十分严重。统治者厉行文化专制，大兴文字狱，严重削弱了中国文化的生机与活力。人民走投无路，反清起义不断发生。
清政府对内维持日益破败的专制统治，对外则奉行闭关自守的政策。一方面严格限制中国人出海贸易或侨居国外，严格限制中国的粮食、铁器、硫磺、丝茶和书籍等货物出口，另一方面则严格限制来华的外国人的活动，防范外国人与中国人接触。鸦片战争爆发前，中外贸易被严格限定在广州一地，由清朝政府设立的公行管理外商。闭关政策不仅限制了中外贸易的蓬勃发展，还阻碍了中国科学文明的进步，也助长了统治者虚骄、守旧和盲目自大的恶习。总之，至19世纪中叶，清王朝早已经失去了盛世的荣光。
清朝国力日益衰退的时候，又恰恰是西方资本主义蓬勃发展的时期。清军入关前后，世界形势发生了巨大的变化。资本主义制度在欧洲逐渐确立，各主要资本主义国家争先恐后地向海外进行殖民扩张。他们依靠海盗式掠夺、贩卖奴隶、走私鸦片、发动殖民战争以及争夺海上霸权等手段，从亚洲、非洲、美洲攫取了大量财富，扩大资本主义原始积累，加速了资本主义的发展。其中，英国在18世纪中叶开始进行工业革命，迅速成为世界上最发达的工业国家。随着国内资本主义的迅猛发展，为争夺更多的销售市场和原料产地，英国加快了对外侵略扩张、开辟市场、建立殖民地的步伐。此时中国的东部、南部、西南部很多区域，正成为外国侵略势力觊觎的目标。
可悲的是，统治中国的清王朝依然昧于世界形势，做着“天朝上国”的迷梦。他们妄自尊大，认为中国地大物博，无所不有。中国不需要依靠外国，西方却离不开中国，外邦人皆是“夷狄蛮貊”，遣使来华，是“输诚向化”、“万方来朝”，把“通商”作为一种施予“蛮夷”的恩惠，是“怀柔远人”的一种策略。在“天朝上国”观念的支配下，清朝政府不仅对西方殖民者的扩张图谋视而不见，而且对外交往时也斤斤计较于所谓的“礼仪问题”。1792年，英国以补贺乾隆八十寿辰为名，派遣以马戛尔尼（George Macartney）为首的使团来华。次年9月在热河觐见皇帝，提出开放宁波、舟山及天津为通商口岸，在京设立商馆，划舟山一岛给英国做商业基地，在广州附近设立供英商居住的地区（或允许英人在广州“出入自便”），减免英货在广州和澳门之间的税额等请求。乾隆皇帝向英王颁发“敕谕”，逐条予以驳斥，令马戛尔尼乘兴而来，扫兴而去。1816年，英国又派遣阿美士德（William Pitt Amherst）为首的使团来华，要求驻使北京、开放北方通商口岸，并争取在广州的英商拥有更大的自由等。该使团也由于觐见的礼仪问题，同清政府争执不下而被赶了回去。马戛尔尼和阿美士德使团虽然无功而返，但绝不意味着中国是胜利者。然而清政府仍然因循旧有模式，对变化了的世界了解不多，也不愿意去了解，从而决定了清政府此后在遭遇西方殖民者攻击时，陷入懵懂与被动的境地。
所谓“鸦片战争”（Opium War），在英国也被称为“第一次英中战争”（First Anglo-Chinese War）或“通商战争”。尽管由于立场不同，人们对这场战争的命名与评判存在分歧，但战争与中英之间的贸易冲突、与英国非法的鸦片走私有着紧密的关联，确实是毋庸置疑的。
从18世纪后期开始，英国的毛织品、金属制品、钟表、玻璃等商品涌入中国，中国的茶叶、生丝、土布和药材输入英国的数量也成倍增长。英国成为中国最大的贸易对象。然而，鸦片战争前的中国是一个自然经济占主导地位的国家，人们的生活基本自给自足，对外国商品的需求量非常少。中国在对外贸易中一直处于出超的地位，每年大量白银流入中国。以中英贸易来看，英国运到中国的商品，除了少量的毛织品、金属制品和从印度转贩而来的棉花外，其他商品几乎无人问津。贸易逆差使英国的白银源源不断地流入中国。为了解决贸易失衡的问题，英国政府先是派遣使节，希望中国能够取消闭关政策，此后又于1834年结束了东印度公司对华贸易的垄断特权，直接派遣驻华商务监督代表政府同清朝政府谈判，还试图增加煤炭、铜、钢铁、麻布、斜纹布等商品种类。然而，这一切均未能改变中英贸易的基本格局和走向。
既然和平、合法的手段不能获得预想的效果，为改变这种局面，牟取实际利益，英国开始把目光盯在鸦片走私上面。19世纪后，英国开始将大量的鸦片自印度殖民地输入中国，甚至不惜花费重金收买清朝官吏、勾结中国烟贩，在中国建立贩毒网络。由于对华输入鸦片的数量不断增加，到鸦片战争前夕，英国在对华贸易中已由入超变为出超。中国对外贸易的长期优势被打破，白银大量外流，引起了一连串的社会恶果：银贵钱贱，国内银钱比价变动频繁，加剧了人民的赋税负担，生活也愈发贫困。随着各省拖欠的税款日益增多，清政府出现了财政危机。此外，鸦片的泛滥，毒害了中国人的身心健康，加剧了民族危机。
围绕鸦片问题，清政府内部出现了严重分歧，形成了以首席军机大臣穆彰阿、太常寺卿许乃济等人为代表的驰禁派和以鸿胪寺卿黄爵滋、湖广总督林则徐为代表的严禁派。双方争论不已，最终，严禁派占了上风，获得了道光皇帝的支持。1838年10月，道光皇帝下令各省认真查禁鸦片。转年6月，清政府制订《查禁鸦片章程》，禁烟运动在辽宁、山东、山西、陕西、河南、湖北、湖南、江苏、江西、浙江、福建、广东、广西、四川、云南、贵州、新疆等地逐渐兴起，其中，尤以林则徐在广东地区的禁烟运动引人注目。林则徐（1785—1850），福建侯官人，字元抚，一字少穆，嘉庆进士。1838年9月，他上奏道光皇帝，赞成重治鸦片吸食者，强调“法当从严，若犹泄泄视之，是使数十年后，中原几无可以御敌之兵，且无可以充饷之银”。12月，道光皇帝任命林则徐为钦差大臣，前往广东查禁鸦片，节制广东水师。翌年3月，林则徐到达广州，会同两广总督邓廷桢，整顿海防、严拿烟贩、惩处受贿卖放的水师官弁。与此同时，他对外国烟贩也采取了严厉措施，责令外商将趸船上所存鸦片造具清册，听候收缴，并具甘结，声明嗣后来船永不敢夹带鸦片，如有带来，一经查出，货即没收，人即正法。林则徐态度十分坚决地表示：“若鸦片一日未绝，本大臣一日不回，誓与此事相始终，断无中止之理。”
英国人不甘受制于人，千方百计地对抗和破坏林则徐的禁烟部署。驻华商务监督义律（Charles Elliot）一面下令趸船逃离，一面抗议广州设防，还命令英国军舰进行战争准备，并企图包庇烟贩、阻止洋商交出鸦片。广州民众闻讯之后包围了洋馆，林则徐下令停止中英贸易，派兵监视洋馆，断绝广州与澳门的交通，迫使英国人就范。英国烟贩被迫缴出2万余箱鸦片。林则徐在虎门海滩销毁了所有收缴来的鸦片，用了20余天才销毁完毕。