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定都天京、西征胜利，使得太平天国的领袖们产生了骄傲自满心理。而天京的繁华又滋长了他们贪图享乐、追逐权力的思想。1856年7、8月间，杨秀清以“天父下凡”的名义，逼迫天王允准他取得“万岁”的称呼。洪秀全密召在外指挥军事的韦昌辉和石达开迅速赶回天京诛杀杨秀清。11月，洪秀全又捕杀韦昌辉及其同伙。历经天京事变，石达开负气出走，太平天国元气大损，信仰危机严重，一些反映太平天国将士理想破灭的民谣不胫而走。比如：“天父杀天兄，江山打不通。长毛非正主，依旧让咸丰。”又如：“天父杀天兄，江山打不通。打起包裹回家转，依旧做长工。”清朝政府趁机军事反扑，太平天国形势危急。1857年，洪秀全提拔青年将领陈玉成、李秀成主持军事。1859年4月，洪秀全族弟洪仁玕从香港辗转来到天京。洪秀全封洪仁玕为干王，总理朝政，封陈玉成为英王、李秀成为忠王，组成新的领导核心。
洪仁玕总理朝政后，向洪秀全提出一个希望政令统一、国家富强的改革计划——《资政新篇》。他在《资政新篇》里系统地阐明了整饬政治、加强中央集权、学习西方、发展资本主义的具体内容和方法，即“治国必先立政，而为政必有资取”。它所“资取”的主旨是“因时制宜，审势而行”地学习西方，就是根据本国的国情，不失时机地学习西方先进事物与制度，而这也是太平天国不同于旧式农民革命的重要方面。
《资政新篇》共分4个部分，即“用人察失类”、“风风类”、“法法类”、“刑刑类”，其中“法法类”较为系统地提出了他的新政纲领。洪仁玕提出要自上而下地革除陈规陋习，改变社会风气，使太平天国成为一个重视科技发展的现代基督教国家。他提出了“三宝”说：“中地素以骄奢之习为宝，或诗画美艳，金玉精奇，非一无可取，第是宝之下者也。夫所谓上宝者，以天父上帝、天兄基督、圣神爷之风，三位一体为宝。一敬信间，声色不形，肃然有律，诚以此能格其邪心，宝其灵魂，化其愚蒙，宝其才德也。中宝者，以有用之物为宝，如火船、火车、钟镖、电火表、寒暑表、风雨表、日晷表、千里镜、量天尺、连环枪、天球、地球等物，皆有探造化之巧，足以广闻见之精，此正正堂堂之技，非妇儿掩饰之文，永古可行者也。”所谓“上宝”即基督教信仰，“中宝”则是科学技术，而中国的传统文化只能是“下宝”。这是对传统观念的一次颠覆。
在政治方面，《资政新篇》提出要加强中央集权，“自大至小，由上而下，权归于一”，主张把西方某些民主精神灌注于太平天国的君主制度之中。其中包括：提倡创办报纸，设立不受一般官吏节制的新闻官和意见箱，使“民心会议”，“由众下而达于上位”，“上下情通”；指出“禁朋党之弊”；注意立法、纲常伦纪、教养大典，宜立法以为准。在经济方面，主张效法西方资本主义，发展近代交通运输业，仿制火车、轮船，兴办邮政；鼓励民间开矿；主张创立银行、发行纸币，使“大利于商贾士民”；奖励发明创造，实行“专利”；明确提出保护私有财产。在文化、教育、社会福利等方面，奖励人民开办“学馆”、“新闻馆”；主张组织士民公会和慈善团体，设立医院、盲聋哑院、鳏寡孤独院和育婴室等；禁溺子女、禁鸦片、禁庙宇寺观；提倡建立不诛连家人的严明刑律，“罪人不孥”，允许改过自新，“法外辅之以法而入之以德，刑外化之以德而省于刑”，“善待轻犯”。在外交方面，主张同资本主义国家自由通商，进行文化交流和平等往来，鼓励外国人在华投资，但外国人不得干涉太平天国的内政和国法。另外，在外交关系中禁止使用“鬼子”、“夷”等污蔑性字眼。
《资政新篇》是一个包括政治、经济、文化等多方面内容的具有鲜明现代倾向的改革方案，是中国近代史上第一个比较系统地向西方学习的纲领，是洪仁玕为了挽救天国危亡、推行新政的一次大胆尝试。与《天朝田亩制度》相比，《资政新篇》的重点在于建立和发展资本主义生产力和生产关系，而不在于建立绝对平均主义的理想王国；《资政新篇》冲破了小生产者的狭隘眼界，主张保护私有财产，建立以现代工业为中心的经济体系，用资本主义代替平均主义，而不满足于封闭保守的小农经济政策。