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刘武的封地原来属于韩国的地盘，过了睢阳（梁国都），骑兵一天就能到达函谷关。叛军兵临城下，此时梁王刘武内心很崩溃，没招了，只能硬抗。他不可能投降，天下所有的诸侯都投降了他也不可能投降，因为他是汉景帝的亲弟弟，而且关系很好，投降就是死路一条。所以梁王刘武玩命地抵抗，这样一来就给汉景帝组织反攻争取到了时间。
汉景帝立即让周亚夫任太尉接管了军队，又命令窦婴担任大将军，出兵抵抗吴楚联军。周亚夫是个很有智谋的人，认真分析了形势，在知彼知己的基础上，向景帝提出了一个切实可行的战略方针。他说：“楚兵骠轻，难与争锋。愿以梁委之，绝其粮道，乃可制。”这个办法其实就是后发制人，即先置梁国于不顾，疲敌困敌，断敌粮道，而后侍机破敌。主意虽好，但是执行起来有一个困难，因为梁王刘武是景帝的同母兄弟，窦太后十分宠爱这个小儿子，一旦梁国被敌攻陷，不仅周亚夫吃罪不起，景帝也无法向窦太后交代。
但是周亚夫是个很有魄力的人，战略方针确定后，即坚定不移地贯彻执行。他绕开叛军设伏的崤函（今陕西潼关至河南新安一带）之路，出敌意外，出武关（今陕西丹凤东南）、趋洛阳（今河南洛阳东），有如从天而降；继而会师荥阳，牢牢控制关东最重要的战略基地；然后亲率重兵进据昌邑（今山东巨野南），切断叛军主力———吴楚联军同齐地各国叛军的联系，并派出轻骑兵袭占淮泗口（今江苏洪泽西），断敌粮道。这时，吴楚联军向梁都睢阳（今河南商丘南）发起猛攻，睢阳形势危急，梁王扛不住了，接二连三地发出求救信，但周亚夫按兵不动。梁王告到朝廷，景帝迫于太后压力，只得下诏令命周亚夫救梁，周亚夫拒不奉诏。梁王一看只能靠自己了，只好全力固守，最终阻止了叛军的攻击。叛军久攻睢阳不下，转锋向昌邑，企图寻汉军决战，周亚夫坚守不出。吴楚叛军为饥饿所迫，急于求战，采用声东击西的战法，猛攻汉营的东南，准备出其不意攻击汉军西北。周亚夫识破了叛军的计谋，急令严备于西北，叛军果然以精兵进攻西北，因汉军有备未能得手。叛军求战不得，久持无粮，军心发生动摇，刘濞不得不下令撤兵。周亚夫乘势出击，一举破敌，斩首十万，余皆溃降。刘濞仅率数千人逃至丹徒（今江苏镇江东南），随即被东越人诱杀。接着，汉军一一诛灭各叛乱诸侯王。前后仅用三个月时间，周亚夫就悉数平定七国之乱，使西汉王朝转危为安。平定叛乱不仅维护了国家的统一，而且为后来的强大奠定了基础。
在这场平定七国之乱的战争中，周亚夫知彼知己，多谋善断，制定了一套符合实际的作战指导方针。一场声势浩大的叛乱能在三个月内平定下来，与他的正确指挥是密不可分的。战争尚在进行之时，朝中大臣和军中将领对他采取的对策有不少争议，但在战争结束后，大家都心悦诚服，“于是诸将乃以太尉计谋为是”了。
平吴楚之乱后，周亚夫由太尉升至丞相，但他秉章办事，作风严谨，知无不言、言无不尽的性格却注定了他无法玩转错综复杂的官场斗争。有两件事加剧了周亚夫的悲剧结局。
其一，窦太后想让汉景帝封皇后的哥哥王信为侯，汉景帝便与周亚夫商量，周亚夫立马搬出了刘邦的祖训：“‘非刘氏不得王，非有功不得侯。不如约，天下共击之’，如果封王信为侯，就违背了先祖的誓约。”景帝听了无言以对。
其二，匈奴将军唯许卢等五人归顺汉朝，景帝非常高兴，想封他们为侯，以招纳其他匈奴人也归顺，但周亚夫又反对：“如果这些曾经背叛国家的人都能封侯，那以后我们如何处罚那些不守节的大臣呢？”景帝听了很不爽：“丞相的话迂腐不可用！”然后硬是将那五人都封了侯，周亚夫一气之下托病辞职，在家养老。
此后，景帝又把他召进宫中设宴招待，想试探他脾气是不是改了。席上只摆出一大块水煮肉，四方平整，但是没有给餐具，周亚夫是个很直爽的人，一看没有餐具怎么吃饭，就自己去找餐具。汉景帝看到后笑曰：“你有肉吃还不知足吗？”（此不足君所乎？）周亚夫没有领悟到汉景帝的用意，找了个借口就回家了。汉景帝看着周亚夫的背影，感慨地说了一句：“这不是一个能够侍奉少主之人！”
直到公元前143年，周亚夫已经五十六岁了，他的儿子周阳看他年纪大了，就托人在军械库买了五百套铠甲，准备日后为父亲陪葬。在汉代，私人购买军械是违法的事情，想必周亚夫的刚正不阿也得罪了不少大臣，于是有人就打小报告了，说周亚夫置办军火欲谋反。汉景帝一看，买军械的是周亚夫的儿子，又牵扯到了周亚夫，立即批转查办。廷尉府派人到周亚夫家中调查，周亚夫根本不买账，闭口不语，不屑回答。景帝一看，犯了错还这么嚣张，就借此将周亚夫抓了起来。在廷尉府，廷尉问周亚夫：
“你是不是想造反？”周亚夫回答：“我买的是殉葬品，怎么能说是造反呢？”廷尉狡辩道：“你即使不在地上造反，也想在地下造反。”周亚夫听了破口大骂，而后绝食五日，吐血而死。
一代功臣名将，最后被诬以造反的罪名谢幕，虽然让人唏嘘感叹，但周亚夫治军严整、用兵持重、意志坚定、法令严明的作风成为后世佳话。