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公元前195年春天，正是春光烂漫的时候，刘邦的身体和心境却坏极了。一年前征讨淮南王英布时胸被流矢射伤，伤势一直没好，加之燕王卢绾的反叛———再没有从小一起长大的同学、朋友、同乡的反叛更叫人愤怒和痛心了。尤其让刘邦忧心如焚的是，自从诛杀韩信、彭越之后，吕后势力不断膨胀，于是刘邦准备一劳永逸。
刘邦选定黄道吉日，诏令文武大臣来到太庙祭祀，吕后自然也到场。祭礼用的是太牢———牛羊猪三牲俱备。当着大家的面，刘邦命人宰杀了一匹白马，侍从接了滚热的马血倾入酒坛，文武大臣及吕后每人一杯。刘邦率先举杯，庄严盟誓：“此后非刘氏不得封王，非有功不得封侯，如违此约，天下共击之！”
卢绾谋反时，高祖命令樊哙以相国的身份去攻打燕国。这时高祖病得很厉害，因为樊哙是吕后的妹夫，就有人诋毁樊哙和吕氏结党，声称刘邦只要一驾崩，樊哙就要带兵杀死戚夫人和赵王如意。高祖听说之后，勃然大怒，立刻命令陈平和周勃去代替樊哙，并想把樊哙斩首。但陈平接到命令并没有立即执行，觉得刘邦命不久矣，为了给自己留条后路，就把樊哙解赴长安。刘邦病情迅速恶化。吕后请来的名医频以“皇上之病必将痊愈”的话作为激励，躺在病床上的刘邦却无力地摇摇头说：“我的命有天注定。再厉害的医生在命运之前也是没有办法的。我出身卑微能以三尺剑取得天下是命，同样，因病而亡也是命。你们不用再为我操心了。”说完赏给医生黄金五十两，让他们回去。
公元前195年五月，刘邦驾崩。皇太子刘盈即位，吕雉称太后。刘邦的死救了樊哙一命，吕后赦免了他并恢复了他的爵位和封邑。刘邦死后，因刘盈软弱，实际上掌权的是吕后。于是她开始大开杀戒，首先被干掉的，就是当年撺掇刘邦换太子的戚夫人母子。
吕后下令将戚夫人关到永巷———又称“冷宫”，罚她整日做舂米的苦活。舂米是将大石臼里放上稻谷，双手用石杵不停地捣，直到稻谷外壳脱尽，捣成大米。戚夫人自从跟了刘邦之后哪里受过这种委屈，一夜之间就从夫人变成了苦役犯，这种地位的落差让戚夫人无法释怀，于是在舂米时自己编了首歌，歌曰：
子为王，母为虏，
终日舂薄暮，常与死为伍！
相离三千里，当谁使告女（汝）？
很快就有人把这事报告给了吕后，吕后勃然大怒，决定把戚夫人母子俩来个斩草除根。
吕后打算把刘如意骗回来再杀掉，多次以中央的名义下令给刘如意让他到长安来述职，但是都被周昌拦下了。吕后三番四次请不来刘如意，于是大怒，使出调虎离山之计，先召周昌进京。吕后召刘如意进京，周昌可以抗命，但召他进京，他却不好抗拒。周昌到了长安，拜见吕后。吕后以前曾因周昌坚决反对刘邦改立太子而下跪感恩，然而，此一时，彼一时也，这一次，她却对周昌一肚子怨恨，当面问他：“你几次拦着不让刘如意来长安，是想跟我作对吗？”
周昌答：“赵王年幼，先帝把赵王托付给我，我有责任保护他的安全，我只遵从先帝的遗命！”吕后无言以对，派使者召刘如意来京。刘如意当时只有十三岁，还是个孩子，失去了周昌的保护，无人为他做主，只好随使者进京。
刘盈是个性格温厚的人，他并没有因为刘如意曾经差点替代他而怀恨在心，吕后把刘如意请来的目的他也清楚，因而处处设法保护刘如意，整天跟刘如意同食同宿，形影不离，让吕后没有下手的机会。然而，刘如意还是没能逃脱注定的命运。
公元前194年十二月的一天，刘盈早起出宫射猎，刘如意年幼贪睡，不能早起，刘盈见他睡得正香，就没喊他。吕后得知刘盈不在刘如意身边，立即派人带着毒酒，来到刘盈的寝宫，把正在酣睡的刘如意喊起来，将毒酒强行灌入。等到刘盈打猎归来，刘如意已七窍流血而死。周昌因未能完成刘邦交给他的使命，心中愤懑，从此称病不再上朝，不久抑郁而死。
毒死刘如意后，吕后开始折磨戚夫人，派人砍掉她的手足，挖掉她的双眼，用毒烟把她的耳朵熏聋，逼她喝下哑药，然后把她扔进厕所。昔日刘邦宠溺的绝色美女，变成了一截血肉模糊的“人彘”。不仅如此，吕后对自己的所作所为十分得意，竟让人去参观“杰作”。刘盈一时好奇也跟着去了，一进去看到一个肉团缩在墙角，面如鬼魅，不禁毛骨悚然，惊问陪同的宦官：“那是何物？”
宦官低头小声答曰：“回殿下，那是戚夫人。”刘盈当即吓哭，说：“这太残忍了，作为太后的儿子，这让我怎么治理天下？”刘盈受此刺激，从此病倒，年余不起。刘盈后来病情略有好转，但却整日沉湎酒色，七年后病逝，年仅二十三岁。
解决完戚夫人母子后，吕后的下一个目标是刘邦的长子，刘肥。刘肥是刘邦与吕后婚前与情妇所生，封为齐王。干掉戚姬母子的第二年，刘肥进京朝见皇帝，刘盈觉得他是兄长，设宴时让他坐在上首，刘肥也大大咧咧地没有推辞。吕后见了大怒，暗中令人斟了两杯毒酒端到刘肥面前，让他起身敬酒，不料刘盈也端过一杯，要和刘肥一起向吕后敬酒。吕后大惊，慌乱之间伸手打翻了刘盈的酒杯。刘肥顿时觉得有点不对劲，放下酒杯找了个借口就跑了。跑回齐地后刘肥越想越觉得后怕，后来依手下人之计，先跑去鲁元公主那里要认她做干妈，接着又把自己的一个郡献给鲁元公主做私邑，吕后这才善罢甘休。
刘友，刘邦的第六个儿子，原被封为淮阳王，刘如意被害后，迁封为赵王。吕后为发展吕氏家族的势力，将自己的侄女嫁给刘友为王后，吕后的侄女估计脾气也不太好，飞扬跋扈，刘友没办法喜欢她。吕后侄女气恼之下，跑回京城，向吕后告状，说：“赵王扬言‘吕氏家族凭什么得王位，等太后死了，我一定把他们杀光！’”吕后大怒，把刘友召到长安将他软禁起来，并断绝粮食。刘友饿死在软禁之所，以平民礼节下葬，谥号幽王。
刘邦的另一个儿子刘恢，初封梁王，刘友死后，改封赵王。封梁王的时候他还是个小孩子，突然改封赵王刘恢心里不痛快，主要的原因是赵地前两任王都死于非命，他害怕自己也步他们后尘。吕后又下令让他娶侄子吕产的女儿为王后，这位吕王后得到太后的支持，根本不把刘恢放在眼里，不准刘恢跟其他王妃亲近，也不让刘恢去看自己的女儿。终于有一天刘恢忍不住了，跟这位王后干了一架。后果很严重，刘恢的宠妾和女儿被吕后侄女派人暗杀，一气之下，刘恢上吊自杀了。
除了刘邦的儿子遭殃之外，他的孙子也有倒霉的。刘建也是刘邦的宠妾所生，燕王卢绾叛逃匈奴后，刘邦封刘建为燕王。刘建命短，刘邦死后三年，他也死了，吕后于是派人将他唯一的儿子杀死，使他绝嗣，然后封侄子吕台之子吕通为燕王。