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刘邦对异姓王不放心，一些异姓王也同样怀有野心。有些异姓王可能并没有太大的政治野心，但是由于他们拥有实力，有威胁刘邦江山的能力，这就是他们最大的原罪。
在异姓诸侯王中，最先起兵反叛汉帝国的是燕王臧荼。燕王臧荼本是项羽所封，楚汉战争期间，韩信于井陉口大破赵军，威震河北。韩信听从广武君李左车的计谋，派使者前往燕国劝降。燕王臧荼因畏惧而归属汉王。刘邦当皇帝后，仍然封臧荼为燕王。
公元前202年七月，臧荼起兵反叛，刘邦率大军亲征，太尉、长安侯卢绾随从击燕。九月，臧荼兵败被俘虏，燕地被平定，刘邦立卢绾为燕王。
卢绾对于刘邦来说，是“自己人”。卢绾与刘邦是邻居，两人同日生，出生的时候乡民曾持羊酒祝贺两家。二人长大后为同学，又相敬爱。刘邦还是平民的时候，因为吃官司而躲躲藏藏，卢绾常常追随。后来刘邦起兵于沛，卢绾以宾客的身份相随。刘邦被封为汉王而入汉中，卢绾被任命为将军，并常常担任侍中。后在楚汉战争中，卢绾官至太尉，封长安侯。由于卢绾与刘邦的关系，他得以出入刘邦的卧内。他的衣被、饮食、赏赐，都是群臣莫敢相望的。虽然萧何、曹参等能够因为才能过人、忠于职事而得到刘邦的礼遇，但若论到亲密的关系和被宠信的程度，都无法比得上卢绾，卢绾甚至可以自由出入皇宫。因此，卢绾在这时被刘邦封为燕王，自然不难理解。
燕王臧荼叛乱刚刚平定，又发生了颍川侯利几的叛乱。利几原是项羽部下的将领，楚汉相争时，他任陈县县令。后来利几投降刘邦，于是刘邦封他为颍川侯。汉公元前202年秋，刘邦突发奇想，召见在籍的全部侯爵，利几疑心重而举兵反叛。刘邦亲自率兵攻击，利几兵败逃走，叛乱被平定。
韩王信（与楚王韩信同姓名，实为二人，称韩王信以区分）本是韩襄王的庶孙，反秦战争时，刘邦率兵进攻阳城，使令张良以韩国司徒的身份攻占原韩国领地，收得韩王信，任命他为韩国将军，统率韩军跟随刘邦进入武关。刘邦被立为汉王，韩王信随从刘邦入汉中，并对刘邦王说：“项王所封的诸将为王，都离家乡很近，而唯独大王远居此处偏僻之地，这是降职呢。大王的士卒都来自山东，日夜盼望着返回家乡。趁着士卒们年轻力壮、锐气正盛的时候向东进军，可以争夺天下。”刘邦定三秦后，许诺立韩王信为韩王，先任命他为韩国太尉，率兵攻占韩国故地。
公元前201年春，刘邦觉得韩王信的封地北面紧靠巩县、洛阳，南面逼近宛县、叶县，东面是淮阳，是天下驻扎强兵的战略要地。出于防范的目的，刘邦诏令韩王信迁徙到太原郡（治所在晋阳，今山西太原市西南）以北，防御胡人入侵，以晋阳为都。韩王信请求以马邑（今山西朔县）为都，得到刘邦的准许。
同年秋天，匈奴首领冒顿单于率大军重重包围韩王信，韩王信多次派使者到匈奴那里谋求和解。当刘邦派兵救援韩王信时，对韩王信多次派使者去匈奴有所怀疑，认为他对汉帝国怀有二心，派人指责韩王信。韩王信害怕被诛杀，因而与匈奴约定共同进攻汉朝，举兵叛变。韩王信与匈奴冒顿单于一齐攻打汉朝，并在白登山（近大同城郊）包围了刘邦，刘邦用陈平之计才侥幸逃得一命。
此后，韩王信一直为匈奴人带兵往来在边境一带攻击汉军。公元前196年，韩王信被汉将柴武打败并杀死。一代将领韩王信就这样结束了自己的一生，刘邦消除了又一隐患。
公元前200年，从平城逃出的刘邦在返回京城的时候路过赵国。赵王张敖是刘邦曾经的老大张耳的儿子，又是刘邦的女婿，鲁元公主的丈夫。张敖侍奉刘邦很用心，每天早晚把外衣脱下，戴上套袖，亲自为刘邦进献食物。
无奈刘邦刚打了败仗，心情不佳，叉开两腿坐着，责骂赵王张敖，傲慢无礼，根本没有把赵王放在眼里。赵王的相国贯高、赵午都是六十岁开外的人了，原是张敖父亲张耳旧时的门客。二人平生性情刚烈，对于刘邦的傲慢无礼很是生气，便向赵王张敖劝说道：“当初天下豪杰并起，有能力的先立为王。今大王侍奉皇帝很是恭敬，而皇帝却傲慢无礼，请允许我替大王杀了他！”
赵王闻听后咬破了自己的手指，流出血来，发誓般地说道：“您怎能讲出这样的话来！况且先父亡国，依赖着皇上才得以复国，恩德流传给子孙，都是得力于皇上。希望您不要再讲出这种话来。”贯高、赵午却不甘其受辱，准备瞒着赵王自己干。
公元前199年冬，刘邦率大军在东垣（今河北石家庄市东）攻打韩王信的余部，从东垣回来时又路过赵国。贯高等人在柏人县（今河北隆尧县西）馆舍的夹壁墙中隐藏武士，准备伺机挟持刘邦。刘邦路过柏人，想要在馆舍留宿，忽然觉得心跳剧烈，便向随行人员问道：“这个县叫什么名称？”“柏人。”随行人员回答。“柏人嘛，就是逼迫人吧？”于是，刘邦没有在柏人县的馆舍留宿，继续向前赶路，因而免遭了一场劫难。
第二年，贯高的仇人得知他暗害皇帝的阴谋，秘密向朝廷告发。于是，刘邦下令一并逮捕赵王张敖、相国贯高等人。同案的十余人争着要自刎而死，独有贯高不肯，他生气地骂道：“是谁叫你们干的？如今赵王事实上没有参与这一谋划，而遭到一并被捕。你们都死了，谁来为赵王辩白他没有参与谋反！”
贯高和张敖被押到长安后，刘邦诏令审理张敖的罪行，同时诏令赵王的大臣和宾客，有敢于跟随赵王的一律灭族。贯高出庭接受审讯，说道：“都是我们这些人干的，赵王确实是不知道。”狱吏对贯高百遍千遍地毒打，贯高被打得体无完肤，然而，他始终不肯诬陷赵王。吕后在刘邦面前多次谈到赵王因为鲁元公主的缘故，不会干下那种事情。刘邦发怒说道：“如果张敖得了天下，难道会少了你女儿的吗？”
刘邦没有听吕后的话。廷尉将贯高受审时的情况上报，刘邦便让贯高的故友中大夫泄公去了解情况。泄公到狱中，贯高因遍体鳞伤，不能行走，在躺椅上接受讯问说：“按照人之常情，难道有不爱自己父母妻子的吗？如今我的三族都要被论罪处死，哪有拿自己亲人的性命去换赵王活命的道理！赵王实在没有参与谋反，只是我们这些人干的。”
同时，贯高还向泄公诉说了他们谋杀皇上的本意和赵王根本不知道谋划的情况。于是，泄公入宫向刘邦详细地汇报了讯问情况，刘邦便赦免了赵王张敖。
刘邦赞赏贯高为人能做到讲求信义，让泄公把赦免赵王的情况告诉贯高，说道：“赵王已被释放。”同时也宣布赦免贯高。
贯高说：“我所以体无完肤而不肯求死，是为了辩白赵王没有参与谋反。如今赵王已被释放，我的职责已经完成，死了也没有什么可遗憾的了。况且人臣有谋杀君主的罪名，还有什么脸面再服侍皇上！纵使皇上不杀我，我内心能不惭愧吗？”说着便仰头割断喉咙死去。张敖被释放后，因为娶了鲁元公主的缘故，被封为宣平侯。