第二节　维生素D缺乏性佝偻病

维生素D缺乏性佝偻病（rickets of vitamin D deficiency）是由于儿童体内维生素D不足致使钙、磷代谢失常和骨基质矿化不良的一种慢性营养性疾病，以正在生长的骨骺端生长板矿化障碍，造成生长板增宽、结构破坏（骨骺发育不良），纵向骨生长延迟，并伴有多种骨骼畸形为其特征。骨基质的矿化不良也称骨软化症。该病多见于2岁以下的婴幼儿。我国是佝偻病多发地区，尤以北方为甚。自20世纪50年代起，国家大力推广佝偻病的防治工作，因此佝偻病发病率逐年降低，重症佝偻病已大为减少。但随着工业化、城市化的发展，佝偻病有再度增加的趋势。

一、病因与发病机制

（一）病因

1. 维生素D摄入不足及缺少日照

人体维生素D的来源有两种：一是内源性，由日光中的紫外线直接照射人体皮肤内储存的7-脱氢胆固醇即维生素D 3 原，经光化学作用转化为前维生素D 3 ，再经皮肤温热作用转化为胆骨化醇即维生素D 3 ；二是外源性，为通过膳食或药物制剂获得。动物体中所含为维生素D 3 ；植物中所含为维生素D 2 。一般天然食物除有些海鱼的肝脏含多量维生素D外，乳类、蛋黄、肉类含量皆很少，谷类、蔬菜、水果中几乎不含，每日天然食物所含维生素D常不能满足人体需要。因此维生素D的摄入主要依靠日光照射，但这又与紫外线强度、户外活动时间、皮肤裸露程度和肤色密切相关。

2. 先天维生素D储备不足及生长过速

母孕期维生素D缺乏导致胎儿储备不足。此外婴儿生长过速，需要量增加。

3. 胃肠道或肝、肾疾病

维生素D为脂溶性，慢性腹泻、肝胆或胰腺疾病时脂肪吸收不良会影响维生素D的吸收；肝、肾功能不良时，维生素D的代谢发生障碍，活性代谢产物生成减少，皆可致程度不等的佝偻病。

4. 药物的影响

如治疗癫痫的药物苯妥英钠、苯巴比妥等可使维生素D在体内代谢加快，需要量增加；糖皮质激素可对抗维生素D的转钙作用，易致佝偻病。

（二）发病机制

维生素D进入人体后，经肝细胞微粒体的25-羟化酶的羟化作用，形成25-羟化维生素D（25-OHD），其血浆半衰期为3～4周，在血浆中的含量较多且稳定，可代表机体维生素D的储备，常作为测定维生素D营养状态的指标。25-OHD再经肾近曲小管细胞线粒体内1-α羟化酶的二次羟化作用，生成1，25-（OH） 2 D，为生物活性极强的激素类物质。

1，25-（OH） 2 D是维持钙、磷代谢平衡的主要激素之一，主要通过作用于靶器官（肠、肾、骨）而发挥其抗佝偻病的生理功能：①促进小肠黏膜细胞合成钙结合蛋白，增加肠道钙的吸收，磷随之吸收增加。②增加肾近曲小管对钙、磷的重吸收，特别是磷的重吸收，提高血磷浓度，有利于骨的矿化作用。③与甲状旁腺协同使破骨细胞成熟，促进骨重吸收，旧骨中钙盐释放入血；另一方面刺激成骨细胞促进骨样组织成熟和钙盐沉积。

维生素D缺乏性佝偻病可以看成是机体为维持血钙水平而对骨骼造成的损害。长期严重维生素D缺乏造成肠道吸收钙、磷减少和低血钙症，以致甲状旁腺功能代偿性亢进、甲状旁腺素（PTH）分泌增加以动员骨钙释出使血清钙浓度维持在正常或接近正常的水平；但PTH同时也抑制肾小管重吸收磷，使尿磷排出增加，血磷降低，继发机体严重钙、磷代谢失调。细胞外液钙、磷浓度不足破坏了软骨细胞正常增殖、分化和凋亡的程序；钙化管排列紊乱，使长骨钙化带消失、骺板失去正常的形态，参差不齐；骨基质不能正常矿化，成骨细胞代偿增生，碱性磷酸酶分泌增加，骨样组织堆积于干骺端，骺端增厚，向两侧膨出形成“串珠”、“手足镯”。骨膜下骨矿化不全，成骨异常，骨皮质被骨样组织替代，骨膜增厚，骨皮质变薄，骨质疏松；负重出现弯曲；颅骨骨化障碍而颅骨软化，颅骨骨样组织堆积出现“方颅”。临床即出现一系列佝偻病症状和血生化改变。

二、临床表现与诊断

多见于婴幼儿，特别是小婴儿。主要表现为生长最快部位的骨骼改变，并可影响肌肉发育及神经兴奋性的改变。因此年龄不同，临床表现不同。佝偻病的骨骼改变常在维生素D缺乏数月后出现，围生期维生素D不足的婴儿佝偻病出现较早。儿童期发生佝偻病的较少。重症佝偻病患儿还可有消化和心肺功能障碍，并可影响行为发育和免疫功能。

（一）临床表现与分期

1. 初期

多见6个月以内，特别是3个月以内的小婴儿。多为神经兴奋性增高的表现，如易激惹、烦闹、汗多刺激头皮而摇头等。但这些并非佝偻病的特异症状，仅作为临床早期诊断的参考依据。此期常无骨骼病变，骨骼X线可正常，或钙化带稍模糊；血清25-OHD下降，PTH升高，血钙下降，血磷降低，碱性磷酸酶正常或稍高。

2. 活动期

早期维生素D缺乏的婴儿未经治疗，继续加重，出现PTH功能亢进和钙、磷代谢失常的典型骨骼改变。

6月龄以内婴儿的佝偻病以颅骨改变为主，前囟边较软，颅骨薄，检查者用双手固定婴儿头部，指尖稍用力压迫枕骨或顶骨的后部，可有压乒乓球样的感觉。6月龄以后，尽管病情仍在进展，但颅骨软化消失。正常婴儿的骨缝周围亦可有乒乓球样感觉。额骨和顶骨中心部分常常逐渐增厚，至7～8个月时变成“方盒样”头型即方颅（从上向下看），头围也较正常增大。骨骺端因骨样组织堆积而膨大，沿肋骨方向于肋骨与肋软骨交界处可扪及圆形隆起，从上至下如串珠样突起，以第7～10肋骨最明显，称佝偻病串珠（rachitic rosary）；手腕、足踝部亦可形成钝圆形环状隆起，称手、足镯。1岁左右的小儿可见到胸骨和邻近的软骨向前突起，形成“鸡胸样”畸形；严重佝偻病小儿胸廓的下缘形成一水平凹陷，即肋膈沟或郝氏沟（Harrison's groove）。由于骨质软化与肌肉关节松弛，小儿开始站立与行走后双下肢负重，可出现股骨、胫骨、腓骨弯曲，形成严重膝内翻（O形）或膝外翻（X形）。在患儿会坐与站立后，因韧带松弛可致脊柱畸形。严重低血磷使肌肉糖代谢障碍，使全身肌肉松弛、肌张力降低和肌力减弱。

此期血生化除血清钙稍低外，其余指标改变更加显著。X线显示长骨钙化带消失，干骺端呈毛刷样、杯口状改变；骨骺软骨盘增宽（＞2mm）；骨质稀疏，骨皮质变薄；可有骨干弯曲畸形或青枝骨折，骨折可无临床症状。

3. 恢复期

以上任何期经治疗或日光照射后，临床症状和体征逐渐减轻或消失。血钙、磷逐渐恢复正常，碱性磷酸酶需1～2个月降至正常水平。治疗2～3周后骨骼X线改变有所改善，出现不规则的钙化线，以后钙化带致密增厚，骨骺软骨盘＜2mm，逐渐恢复正常。

4. 后遗症期

多见于2岁以后的儿童。因婴幼儿期严重佝偻病，残留不同程度的骨骼畸形。无任何临床症状，血生化正常，X线检查骨骼干骺端病变消失。

（二）诊断

首先应详细询问是否有缺乏日照与摄入维生素D不足的病史，新生儿和小婴儿还应该询问母孕期日照及维生素D与钙的摄入史和是否有缺钙的临床症状。早期的神经兴奋性增高的症状无特异性，如多汗、烦躁等，仅据临床表现的诊断准确率较低。血清25-OHD水平为最可靠的诊断标准，根据病史及血清25-OHD降低等指标可诊断维生素D缺乏；血生化与骨骼X线的检查为诊断的“金标准”。

三、治疗原则与策略

目的在于控制活动期，防止骨骼畸形。药物治疗的原则应以口服为主，大剂量维生素D与治疗效果无正比例关系，并不缩短疗程，与临床分期无关，且采用大剂量治疗佝偻病的方法缺乏可靠的指标来评价血中维生素D代谢产物浓度、维生素D的毒性、高血钙症的发生以及远期后果，因此大剂量维生素D治疗应有严格的适应证。当重症佝偻病有并发症或无法口服者可大剂量肌内注射维生素D 20万～30万IU/次，3个月后改预防量。治疗1个月后应复查，如临床表现、血生化与骨骼X线改变无恢复征象，应与抗维生素D佝偻病相鉴别。除采用维生素D治疗外，应注意加强营养，保证足够奶量，及时添加转乳期食品，坚持每日户外活动等。

1. 各期维生素D治疗

（1）初期：

维生素D口服每日1000～2000IU。新生儿或小婴儿有低钙症状者可给予静脉或口服钙剂。

（2）活动期：

维生素D口服，中度每日3000～4000IU，重度每日5000～6000IU。合并自发性骨折或严重骨质疏松等极重病例可适当加大维生素D用量，以不超过1万IU/d为好。如选用1，25-（OH） 2 D时，用量为0.5～2μg/d，效果与维生素D 2000～6000IU/d相等。

（3）恢复期：

治疗同初期。

上述剂量连续口服1个月，同时服用钙剂，每日至少元素钙200mg，增加膳食钙摄入。

2. 突击治疗

对各种原因不能坚持每日服药者，可采用一次性口服大剂量维生素D的突击疗法。因肠胃、肝胆、胰腺等疾病影响吸收者，可肌内注射。轻度患者用量为10万～15万IU，中、重度20万～30万IU，只用1次，同时加钙剂。肌内注射维生素D前先口服10%氯化钙溶液3日，每日30～60ml，以防止注射后惊厥。有严重骨骼畸形的后遗症患者，则需骨科矫形治疗。

3. 预防

维生素D缺乏性佝偻病是容易预防而又常因忽略预防而致的疾病。通过健康教育使得家长充分合作，保证儿童养成户外活动和适量加服维生素D的生活习惯是有效的预防措施，确保儿童每日获得不少于400IU维生素D是预防的关键。

（1）适当日照：

是预防佝偻病最有效、方便、经济的方法。每日选择合适的时间，夏季少穿衣服，不可过分阻挡紫外线。

（2）维生素D的预防补充：

孕母妊娠后期每日适量补充维生素D 800IU，有益于胎儿贮存充足维生素D；足月儿生后数天开始定时每日口服维生素D 400IU；早产儿、双胎儿、低出生体重儿生后即每日应补充维生素D 800IU；3月龄后转为正常预防量。

（3）维生素D强化食品：

目前婴幼儿配方奶粉普遍强化维生素D，部分乳制品、小食品也强化了维生素D，为避免维生素D摄入过量，应普遍宣传维生素D的日需求量，并加强强化食品的检测管理，让家长买得放心、孩子吃得安全。

四、常用治疗药物的安全应用

【常用维生素D制剂与规格】

【药理作用】

维生素D是人体生长发育的必需物质，尤其对胎儿、婴幼儿的发育，血钙和磷的恒定，骨骼和牙的生长发育等有重要作用。

【适应证】

用于预防和治疗维生素D缺乏症，如佝偻病、小儿手足搐搦症。

【用法与用量】

伊可新（绿）胶囊：将软胶囊滴嘴开口后，内容物滴入婴儿口中（开口方法：建议采用将滴嘴在开水中浸泡30秒，使胶皮融化）。1岁以下小儿，1次1粒，1日1次。

伊可新（粉）胶囊：将软囊滴嘴开口后，内容物滴入婴儿口中（开口方法：建议采用将滴嘴在开水中浸泡30秒，使胶皮融化）。也可直接嚼服胶丸。1岁以上小儿，1次1粒，1 日1次。

贝特令胶囊：将软胶囊滴嘴开口后，内容物滴入婴儿口中（开口方法：建议采用将滴嘴在开水中浸泡30秒，使胶皮融化）；有吞服能力的儿童可直接吞服。一次1粒，1日1次。

日日高胶囊：将软囊滴嘴开口后，内容物滴入婴儿口中，有吞服能力的儿童也可直接吞服。1日1～2粒。

英康利口服液：将本品倒入适量（3～5倍）的含糖牛奶、豆浆或温开水中服用。1次1支，并根据病情轻重，可相隔1月再服1支，以每年不超过4支为宜。

维生素D 3 注射液：肌内注射1次30万单位，病情严重者可于2～4周后重复注射1次。

【注意事项】

1. 高钙血症孕妇可伴有维生素D敏感，功能上又能抑制甲状旁腺活动，以致婴儿有特殊面容、智力低下及患遗传性主动脉弓缩窄。

2. 婴儿对维生素D敏感性的个体差异大，有些婴儿对小剂量维生素D很敏感。

3. 下列情况慎用　动脉硬化、心功能不全、高胆固醇血症、高磷血症、对维生素D高度敏感及肾功能不全患者。

【不良反应】

长期或过量服用可产生慢性中毒。

【药物相互作用】

1. 苯巴比妥、苯妥英、扑米酮等可减弱维生素D的作用。

2. 硫糖铝、氢氧化铝可减少维生素D的吸收。

3. 正在使用洋地黄类药物的患者应慎用本品。

4. 大剂量钙剂或利尿药（一些降血压药）与本品同用，可能发生高钙血症。

5. 大量含磷的药物与本品同用，可发生高磷血症。

【应急处理】

药物过量可引起骨关节疼痛、肿胀、皮肤瘙痒、口唇干裂、发热、头痛、恶心、呕吐、便秘、腹泻、脱发等；还可致高血钙，软骨异常钙化，其他组织有肾钙化，导致肾功能受损。如出现过量或中毒应立即停止服用该药，给予低钙饮食、多饮水及对症处理。

骨化三醇　caIcitrioI

【其他名称】

罗盖全，盖三淳，海卡洛。

【制剂与规格】

胶丸：每粒含1，25-（OH） 2 D 3 0.25μg，10粒/盒。

【药理作用】

本品是维生素D 3 最重要的活性代谢产物，骨化三醇促进肠道对钙的吸收并调节骨的矿化。其特点为在肾衰竭患者中有效；发挥作用迅速；半衰期短，骨化三醇的药理作用可持续3～5天。骨化三醇在调节钙平衡方面的关键作用包括对骨骼中成骨细胞活性的刺激作用，为治疗骨质疏松症提供了充分的药理学基础。肾性骨营养不良的患者口服骨化三醇使肠道吸收钙的能力恢复正常，纠正低血钙，及过高的血碱性磷酸酶和血甲状旁腺素浓度。骨化三醇能减轻骨与肌肉疼痛，并矫正发生在纤维性骨炎和其他矿化不足患者中的组织学改变。维生素D抵抗性佝偻病患者和低磷血症的患者中，血钙水平降低，骨化三醇治疗能降低磷的管式清除，如果结合磷制剂的治疗，能恢复骨的生长。即使在很高剂量，无证据表明维生素D对人具有致畸作用。

【适应证】

1. 绝经后骨质疏松。

2. 慢性肾衰竭尤其是接受血液透析患者之肾性骨营养不良症。

3. 术后甲状旁腺功能低下。

4. 特发性甲状旁腺功能低下。

5. 假性甲状旁腺功能低下。

6. 维生素D依赖性佝偻病。

7. 低血磷性维生素D抵抗性佝偻病等，用于预防和治疗维生素D缺乏症，如佝偻病等。

【用法与用量】

口服：婴儿和儿童应在测定血钙水平的基础上确定每日最佳剂量。2岁以内的儿童推荐的每日参考剂量为0.01～0.1μg/kg。

【注意事项】

1. 高血钙同骨化三醇的治疗密切相关。对尿毒症性骨营养不良患者的研究表明，高达40%使用骨化三醇治疗的患者中发现高血钙。饮食改变（例如增加奶制品的摄入）以致钙摄入量迅速增加或不加控制地服用钙制剂均可导致高血钙。

2. 骨化三醇能增加血无机磷水平，这对低磷血症的患者是有益的，但对肾衰竭的患者来说则要小心不正常的钙沉淀所带来的危险。在这种情况下，要通过口服适量的磷结合剂或减少磷质摄入量将血磷保持在正常水平。维生素D抵抗性佝偻病患者（家族性低磷血症）以骨化三醇治疗时应继续口服磷制剂，需要定期进行血钙、磷、镁、碱性磷酸酶以及24小时内尿中钙、磷定量等实验室检查。骨化三醇治疗的稳定期每周至少测定两次血钙。

3. 由于骨化三醇是有效的维生素D代谢产物，故不需其他维生素D制剂与其合用，从而避免高维生素D血症。如果患者由服用维生素D 2 改服骨化三醇，则可能需要数月时间才能使血中维生素D 2 恢复至基础水平。

4. 肾功能正常的患者服用骨化三醇时必须避免脱水，故应保持适当的水摄入量。

5. 骨化三醇禁用于与高血钙有关的疾病，亦禁用于已知对骨化三醇或同类药品过敏的患者，禁用于有维生素D中毒迹象的患者。

【不良反应】

由于骨化三醇能产生维生素D的作用，所以可能发生的不良反应与维生素D过量相似，如高血钙综合征。偶见的急性症状包括食欲减退、头痛、呕吐和便秘；慢性症状包括营养不良、感觉障碍、伴有口渴的发热、尿多、脱水、情感淡漠、发育停止以及泌尿道感染。并发高钙和高磷血症的患者可能发生软组织钙化。由于骨化三醇的生物半衰期较短，其药动学研究表明，停药或减量数天后升高的血钙即恢复正常范围，这一过程要比维生素D 3 快许多。

【药物相互作用】

1. 由于骨化三醇是维生素D 3 最重要的代谢产物，因此在骨化三醇治疗期间禁止使用药理学剂量的维生素D及其衍生物制剂，以避免可能发生的附加作用和高钙血症。

2. 要对患者进行饮食指导，特别是要观察钙质的摄入情况并要对含钙质制剂的使用进行控制。

3. 与噻唑类利尿药合用会增加高钙血症的危险。对正在进行洋地黄类药物治疗的患者，应谨慎制订骨化三醇的用量，因为这类患者如发生高钙血症可能会诱发心律失常。

4. 在维生素D类似物和激素之间存在功能性拮抗的关系。

5. 含镁药物（如抗酸药）可能导致高镁血症，故长期接受透析的患者使用骨化三醇进行治疗时不能服用这类药物。

6. 使用二苯乙内酰胺或苯巴比妥等酶诱导剂可能会增加骨化三醇的代谢从而使其血药浓度降低，如同时服用这类制剂则应增加骨化三醇的药物剂量。

7. 考来烯胺能降低脂溶性维生素在肠道的吸收，故可能诱导骨化三醇在肠道的吸收不良。

【应急处理】

维生素D过量可引起骨关节疼痛、肿胀、皮肤瘙痒、口唇干裂、发热、头痛、恶心、呕吐、便秘、腹泻、脱发等；可致高血钙、软骨异常钙化、其他组织钙化，特别是肾钙化，使肾功能受损；还可致精神错乱、心律不齐。出现过量或中毒应立即停止服用该药，给予低钙饮食、多饮水及对症处理。

阿法骨化醇胶丸　aIfacaIcidoI soft capsuIes

【其他名称】

盖诺真。

【制剂与规格】

胶丸：每粒含1α-（OH）D 0.25μg，30粒/盒。

【药理作用】

1. 增加小肠和肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺增生，减少甲状旁腺激素合成与释放，抑制骨吸收。

2. 增加转化生长因子β（TGF-β）和胰岛素样生长因子1（IGF-1）合成，促进胶原和骨基质蛋白合成。

3. 调节肌肉钙代谢，促进肌细胞分化，增强肌力，增加神经肌肉协调性，减少跌倒倾向。

【适应证】

1. 佝偻病和软骨病。

2. 肾性骨病。

3. 骨质疏松症。

4. 甲状旁腺功能减退症。

【用法与用量】

口服：体重20kg以上的儿童无肾性骨病者1μg/天。为了防止高血钙的发生，应根据生化指标调节阿法骨化醇的剂量。服药初期必须每周测定血钙水平，当剂量稳定后，每24周测定一次血钙。对于骨软化症患者，不能因为其血钙水平没有迅速升高而加大阿法骨化醇的用量，其他疗效指标，如血浆碱性磷酸酶水平，可作为调整剂量更有用的指标。或遵医嘱。

【注意事项】

1. 用药过程中应注意监测血钙、血尿素氮、肌酐，以及尿钙、尿肌酐。

2. 青年患者只限于青年特发性骨质疏松症及糖皮质激素过多引起的骨质疏松症。

3. 出现高钙血症时须停药，并予有关处理，待血钙恢复正常，按末次剂量减半给药。

4. 超大剂量服药可能出现胃肠道系统、肝脏、精神神经系统、循环系统等方面的不良反应，如胃痛、便秘、氨基转移酶升高、头痛、血压轻度升高等。

5. 对维生素D及其类似物过敏、具有高钙血症、有维生素D中毒征象者禁用。

【不良反应】

小剂量单独使用（＜1.0mg/d）一般无不良反应，长期大剂量用药或与钙剂合用可能会引起高钙血症和高钙尿症。

【药物相互作用】

1. 钙剂

与钙剂合用可能会引起血钙升高，应监测血钙。

2. 噻嗪类利尿药

此类利尿药可促进肾脏对钙的吸收，合用时有发生高钙血症的危险。

3. 洋地黄糖苷类

应用洋地黄类药物的患者若出现高钙血症易诱发心律失常，因此如果与本药合用应严密监测血钙。

4. 巴比妥类、抗惊厥药

这些药可加速活性维生素D代谢物在肝内代谢，降低药效，故应适当加大本药剂量。

5. 胃肠吸收抑制剂

考来烯胺或含铝抗酸药可减少本药吸收，两者不宜同服，应间隔2小时先后服药。

6. 磷剂

本品与大剂量磷剂合用，可诱发高磷血症。

【应急处理】

同维生素D过量。

【附】维生素D中毒

维生素D中毒（vitamin D toxicity）是由于维生素D摄入过量引起的钙异位沉积，导致脏器功能障碍为主要表现的疾病。一般膳食摄入或预防性补充维生素D不会导致维生素D中毒，只有摄入过量维生素D及其代谢产物制剂的婴幼儿才有维生素D中毒的可能性。

一、病因

引起维生素D中毒的原因主要有摄入量过多和累积中毒，多见于医源性。

1. 预防量过大

每日摄入量过多，或在数月内反复肌内注射大剂量维生素D。

2. 治疗过量

如短期内多次、大剂量给予维生素D和钙剂治疗佝偻病。

3. 误诊误治

如将其他代谢性骨病和内分泌疾病诊断为佝偻病，而长期使用大剂量维生素D和钙剂。

4. 个体差异

维生素D中毒剂量的个体差异较大。

二、发病机制

维生素D中毒患者血浆中25-（OH）D水平是正常人的15倍，而1，25-（OH） 2 D的水平无明显差异。高水平的25-（OH）D有类似于1，25-（OH） 2 D的作用，使肠吸收钙、磷增加，血钙浓度增高，使钙沉积于骨与其他重要器官如肾脏、肺脏、脑、心脏等，产生不可逆的严重损害。

三、临床表现与诊断

（一）临床表现

早期为多汗、烦躁、畏食、恶心、呕吐、低热、顽固性便秘和体重下降；后期可出现惊厥、血压上升、心律不齐、多饮多尿、酸中毒及肾衰竭。

（二）诊断

1. 有维生素D摄入过量的病史。

2. 早期血钙上升，血钙常超过3mmol/L；血磷正常、升高或降低；碱性磷酸酶多降低。

3. X线检查可见长骨干骺端钙化带增宽、致密，骨干皮质增厚，其他脏器有钙化灶。

4. 出现氮质血症、脱水与电解质紊乱。

四、治疗原则与策略

1. 立即停止服用维生素D制剂和钙剂。

2. 低钙饮食，多饮水。

3. 应用糖皮质激素抑制肠腔内钙吸收，如口服泼尼松1～2mg/（kg·d），1～2周后可降至正常。

4. 应用利尿药抑制肾小管钙的重吸收。 /nqIPPD6DbA6qJKQ53JO/tdgEWWTThAAGhLuN1g9oftieNSZwtJPQ94bzalkHcZh