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第2章 预防肿瘤学发展简史

据考证,七八千万年前的恐龙化石和420万~390万年前直立猿人(或称南方古猿)已被发现有癌症发生的征兆。公元前3000年古埃及文献中已有关于人类罹患癌症的记载。公元前1900年至公元前1600年青铜器年代女古尸颅骨,已被证明有癌症损害存在。公元前500年印度就有人局部使用砷剂治疗肿瘤。公元前四百年希腊著名医生希波克拉底(Hippocrates,460—370 B. C.)已认识到疾病与环境的关系,首先发现肿瘤有良性和恶性之分,并提出了癌症发生的体液理论,建议用有“螃蟹”含义的希腊术语来描述癌症。公元前168年,意大利罗马医生盖伦(Galen,130—200 A. D.)相信早期癌症是可以根治的,同时认为不健康食物和恶劣气候与癌症的发生有直接关系。以上资料表明,人类受癌症危害的历史久远,且对癌症的观察和应对已有了初步认识。我国西周时期(公元前1100年至公元前400年)周公旦所著《周礼》已有专治肿疡医生的记载。战国时代(公元前476年)成书的中医理论著作《黄帝内经》,对乳腺癌发病、进展、转移和死亡的临床过程和预后情况已有详细描述,并详细介绍了相应的治疗方法。《四气调神大论》更提到“圣人不治已病治未病,不治已乱治未乱”,认为“夫病已成而后药之,乱已成而后治之,譬犹渴而穿井,斗而铸锥,不亦晚乎?”。此外,唐代(公元652年)孙思邈著《千金要方》也曾提到“上医治未病,中医治将病,下医治已病”的治则,说明我国传统医学对肿瘤的认识历史同样十分悠久,很早就重视疾病的预防,为预防医学和预防肿瘤学的形成和发展奠定了牢固基础。但是,自那时起到20世纪,人类对癌症的了解进展相当缓慢,至今对晚期癌症仍未找到有效的根治方法,更谈不上肿瘤的彻底预防和控制。

一、萌芽期(20世纪前)

人类与肿瘤作斗争的过程中,很早就注意调查、收集和分析与肿瘤有关的资料。例如,657年东罗马帝国最著名医生保罗(Paul)就提到乳腺癌和子宫癌是当时最常见的肿瘤。1713年意大利医生拉马兹尼(Ramazzini)已注意到修女很少患子宫颈癌,而乳腺癌却甚为常见。他认为这可能与修女独身生活方式有关。这个观察为随后癌症的激素病因假说和性传播感染假说提供了有价值的线索。此外,1842年意大利的里哥尼-斯特恩(Rigoni-Stern)首次使用1760—1839年维罗纳的数据,对癌症的发病和死亡情况进行了统计分析,发现男女癌症死亡率都在不断升高,女性肿瘤死亡比男性多;女性最常见的癌症是乳腺癌和子宫癌(各占总死亡的1/3);癌症死亡随年龄增加而增加;城市比农村多见;未婚者可能更易患癌。1851—1971年英国德深尼尔(Decennial)也提到癌症死亡与职业和社会阶层有关。这些初步观察对后来研究癌症人群分布规律和探讨癌症流行的决定因素都有一定的参考意义。

癌症病因是开展预防和控制的基础和根据。20世纪前,有关癌症的病因和发病机制曾提出过多种假说,主要有:

■体液理论(humoral theory):古希腊著名医生希波克拉底(Hippocrates)认为,身体由四种体液(血、痰、黄胆汁和黑胆汁)组成。当体液平衡时,一个人就健康,任何体液过多或过少都可引起疾病,癌症就是由于体内一些部位黑胆汁过多所致。罗马人一直相信这个理论,即使随后极有影响的医生盖伦(Galen)也予以支持,在随后持续1300年的漫长中世纪期间一直未受到挑战。

■淋巴理论(lymph theory):这个理论认为癌症系由被称为淋巴的液体所构成,生命则是体内相应的液体连续地流过身体而发生,而所有的液体中,最重要的是血液和淋巴液。1695年斯塔尔和霍夫曼(Stahl和Hoffman)提出假说,认为癌症是由密度、酸度和碱度不同的发酵和退化淋巴组成,使淋巴理论得到迅速扩散。杰出的外科医生约翰•亨特(John Hunter)也予以支持,相信肿瘤是由血液分出的淋巴不断增长形成。

■胚芽理论(blastema theory):1838年德国病理学家约翰尼斯•马勒(Johannes Muller)认为肿瘤是由细胞而不是由淋巴组成,但他相信癌细胞并非来自正常细胞,而是来自正常组织间正在生长发育的胚基(胚芽)。这个理论随后被他的学生、当时著名的德国病理学家鲁道夫•魏尔啸(Rudolph Virchow)所否定,认定所有的细胞包括癌细胞均来自其他细胞,胚芽理论是错误的。

■慢性刺激理论(chronic irritation theory):魏尔啸(Virchow)提出新假说,认为慢性刺激是癌症发生的原因。但他错误地推断癌症转移“类似液体扩散”,而德国外科医生卡尔•蒂尔施(Karl Thiersch)则证明癌症是通过恶性细胞扩散而不是通过缺乏根据的液体发生转移。

■创伤理论(trauma theory):尽管十九世纪后期对癌的了解已有所进展,但仍有人提出一些癌症是由于创伤所致。这个理论一直未得到动物实验的证实,但损伤可引起癌症的假说仍得到一些人的支持。

■传染病理论(infectious disease theory):两位荷兰医生扎库塔斯•卢斯塔尼(Zacutus Lusitani)和尼古拉斯•图儿普(Nicholas Tulp)根据他们的临床观察,发现乳腺癌发病存在家族聚集现象,于是在1649和1652年先后提出假说,认为癌症是可以传染的。根据这个学说,他们建议对癌症患者应进行隔离,最好能将他们转到城、镇外加以治疗,1779年建立的法国第一个肿瘤医院由于担心癌症在城内传染扩散而被迫迁到城外。目前虽然已肯定癌本身并不传染,但已有充分的科学证据表明,某些病毒、细菌和寄生虫可以增加一些人发生癌症的风险,癌症与各种炎症关系密切。

要指出的是,这些癌症的病因假说虽然后来均未得到科学证实,但它们对目前公认的环境化学致癌,物理辐射致癌和传染致癌假说的提出和最终验证都产生过一定影响,值得加以重视。17世纪荷兰赫尔曼•博尔哈维教授(Hermann Boerhaave)认为炎症可以致癌,这种认识为目前广泛探讨各种炎症与癌症发生有关的假说提示了方向。与此同时,1761年英国伦敦的约翰•希尔(John Hill)已经认识到,使用烟草对人的健康是有害的,吸鼻烟者有可能患鼻咽癌,警告人们“不要过度使用鼻烟”。1795年德国医生塞缪尔托马斯•萨默林(Ssamuel Thomas von Sömmerring)的报道也提到吸卷烟人群有人患唇癌。这些观察为20世纪五六十年代验证烟草使用与肺癌及其他一些癌症的因果关系提供了线索。公元1775年珀西瓦尔•波特(Percival Pott)首先提出扫烟囱工人发生的阴囊癌与职业接触煤烟有关。他认为当时只给清扫工发一套工作服,工人因担心工作服被弄脏而常常裸身劳动,所以波特随后曾建议,必须给工人增发第二套工作服、禁止裸体劳动和工后一定要洗澡等作为预防措施。波特的建议当时在英国未被执行,而在荷兰则得到贯彻,结果荷兰烟囱清扫工阴囊癌发病随后逐渐减少,而英国却依然保持高发。这个观察研究对以后职业场所采取公共卫生政策和措施,预防职业癌有重要启示。此外,1829年雷卡米耶(Recamier)已经提到饮食习惯的改变可能是癌症发生的原因,为癌症的饮食营养病因和预防研究指出方向。1879年,捷克的Joachimsthal和德国的Schneeburg矿山很多矿工被发现死于肺部恶性肿瘤,其病因直到20世纪20~30年代才被证明,是由于矿坑下接触放射性氡气所致。1896年比特森(Beatson)发现卵巢切除对晚期乳腺癌的预后有利,为20世纪后期成功开发乳腺癌激素分子靶向预防提供可贵线索。此外,早在1893年,科利(Coly)已发现有毒细菌产物对癌症治疗有用,如曾观察到结核病人的癌症发病较低。这些研究为20世纪中期开发卡介苗预防癌症,特别是预防膀胱浅表肿瘤复发奠定了基础。

癌症的发生和发展是一个漫长的过程,早发现、早诊断和早治疗,为预防和控制癌症提供了一个可行的有效途径。20世纪前,对癌症发现方法已有一些探索,例如,1851年瓦谢(Washe)曾对痰中的恶性细胞做过描述,为以后使用痰检进行肺癌诊断和筛查奠定了基础;1881年雷德基(Radicchio)首次创制胃镜,经口、食管插入胃内,试图发现下端食管和胃的癌症;1894年尼采(Nitze)首次创制经尿道和输尿管插入膀胱的膀胱镜,用于膀胱癌的发现和诊断;1896年德国外科医生科尼克(Konig)首先使用X射线胶片(或叫伦琴照片)检查胫骨肉瘤,使X线很快成为检查和诊断体内肿瘤的工具;1897年基利安(Killian)曾报道,借助一面小镜子从病人支气管中取出一块猪骨头,受此报告启发,杰克逊(Jackson)随后很快研制成功第一台医用气管镜。这些初步探索,为癌症二级预防的早期发现和筛检技术研发准备了条件。所有上述肿瘤流行病学和临床观察研究表明,人类试图预防和控制癌症的历史源远流长。但由于20世纪前癌症造成的疾病和死亡负担比重仍相对较小,人类对肿瘤的认识还相当局限,预防肿瘤学作为一个学科还未形成,肿瘤预防和控制工作仍处于探索和萌芽阶段。

二、初步发展期(20世纪初至1976年预防肿瘤学会成立)

1900年以后,随着社会经济的发展和科学技术的进步,以往严重危害居民生命健康的传染病和营养不良性疾病逐步得到控制,癌症逐渐成为危害人民健康和生命的常见病和多发病,癌症的预防和控制逐渐受到社会的关注。1910年奥地利第一个国家癌学会“奥地利癌症学会”宣布成立。1913年美国也组建了美国癌症控制学会(ASCC,1945年改称美国抗癌协会ACS),第一次提出了癌症控制的概念,主张必须组织癌症登记和开展生命统计分析,研究癌症的地理分布和饮食、教育对癌症的影响等。这些建议对预防肿瘤学的发展都有重要意义。但是,那个时期的所谓癌症控制工作,主要是为适应宫颈癌早期外科治疗的需要,并没有得到医学界的普遍支持。1933年对世界癌症预防和控制活动具有广泛影响的国际抗癌联盟(UICC)成立,并在西班牙马德里召开了“第一届世界癌症大会”,大大地推动了全球肿瘤防治事业的开展。1937年美国国会决定成立国立癌症研究所(NCI),作为美国卫生研究院属下专门从事癌症研究的专业机构。其中心任务是承担内部研究和支持外部研究,并与中央和地方有关卫生机构一起,将研究取得的成果,通过各种有效途径加以传播、推广,同时执行癌症的预防和控制相关行动计划,以便降低癌症的危害。但当时并未开展癌症预防和控制策略及措施方面的研究。1965年,根据时任法国总统戴高乐的建议,在法国里昂成立了一个直属于世界卫生组织,专门从事癌症研究的国际癌症研究机构(IARC)。1970年起,世界卫生组织、国际抗癌联盟和其他国际组织开始推动各国制定国家癌症计划,用于指导和协调各自国家的癌症预防和控制活动。1971年,在尼克松总统的倡议下,美国国会通过新的癌症法案,重申对癌症控制的支持并提供专款作为开展癌症控制之用。1973年国立癌症研究所为此成立了“癌症控制和康复研究部”,作为资助和从事癌症预防和控制的专责机构,同年还开展了监测、流行病学和最终结果计划(SEER),使全球和美国的癌症预防和控制事业进入了一个新的历史阶段。

20世纪开始以来,一些发达国家认识到掌握癌症在人群中的发病水平、分布特点和变动趋势,对探讨癌症的病因、正确组织抗癌斗争以及评价抗癌工作的质量和效果都有很大作用,逐步开展了癌症的调查统计研究。其中包括临床病例和组织病理检查材料的统计分析,癌症发病、患病和死亡的普查或抽样调查,以及癌症发病和死亡的登记报告等,作为掌握癌症负担和分布变动规律的数据来源,逐步积累了比较系统的资料。20世纪初,德国曾试图对全国正在治疗的全部癌症病例进行登记。1902年和1908年荷兰、西班牙、葡萄牙、匈牙利、瑞典、丹麦和冰岛也分别使用同样的方法,进行癌症病例的调查和统计,试图获得本国的癌症患病数据,但都没有成功。与此同时,美国也试图通过专门组织的发病调查来收集癌症的发病信息,先后于1937—1938年,1947—1948年和1969—1971年连续三次开展了十个大城市全部癌症病例的调查。美国和欧洲这些早期癌症调查的目的,是试图获得不同种类癌症发病、死亡和患病数据,但因经验不足,且未包含癌症患者最终结果有关信息,因此没有继续开展。1927年美国马萨诸塞州曾组织过一个试验性癌症登记报告工作,由于登记的病例只有全部病例的三分之一,所以也以失败告终。据记载,1927年在德国汉堡组织开展的肿瘤登记,是全球最早的具现代意义的肿瘤登记报告系统,随后美国纽约(1940)、康涅狄格州(1941)和丹麦(1942)也相继建立和开展了以人群为基础的肿瘤登记工作,并于20世纪40年代以后逐步扩大到世界其他地区。其中,丹麦组织和开展的涵盖全国人口的癌症登记报告活动,是世界上持续时间最久和质量最佳的。以人群为基础的癌症登记报告系统,对全球癌症登记和监测事业的发展起到了非常重要的示范作用。1946年,丹麦癌症登记处主任克莱梅森(Clemmesen)医生倡议于哥本哈根召开一次国际会议,推动和促进世界范围癌症登记工作的开展。1950年世界卫生组织成立了一个癌症登记专门委员会,首次编纂了“癌症登记方法指南”,供开展人群为基础的癌症登记工作者参考。同年国际抗癌联盟(UICC)召开国际地理病理学会和癌症人口统计学讨论会,强调必须对特定地区全部新发生癌症病例进行登记报告。根据讨论会的建议,UICC建立了一个地理病理学会,作为开展癌症地区分布和探讨各种癌症病因的组织。1966年国际癌症登记协会(IACR)在东京成立,并与国际癌症研究机构(IARC)密切协作,通过组织和举行癌症登记人员培训班,为各国培训癌症登记报告专业人员,制定癌症登记标准要求和方法指南,共同推动世界各地区的癌症登记事业的发展。1949年新中国建立以后,上海市已开始人口死因的统计分析,20世纪60年代又初步开展了癌症的发病登记报告工作。但到20世纪70年代为止,我国仍缺乏全国性居民的疾病谱和死因谱的统计数据,也没有肿瘤发病和预后的可靠资料。

此外,从20世纪开始至70年代中期,关于癌症的病因线索和预防对策研究的报道逐渐增多。1902年曾报道过一个实验室技术员因暴露于X线而发生手皮肤癌;1907年流行病学研究发现,生活在美国芝加哥的德国人、爱尔兰人和斯堪的那维亚人因膳食中肉类较多,他们的癌症发病率高于吃肉较少的意大利人和中国人;1911年美国劳斯(Rous 1879—1970)实验发现一种鸟类病毒可引起鸡肿瘤;20世纪30年代,肖普和比特纳(Shope和Bittner),20世纪50年代格罗斯(Gross)先后确认,哺乳类肿瘤病毒可引起动物肿瘤的发生,提示病毒在人类癌症发生中也有类似的病因作用。这个认识为20世纪60 和70年代发现人类肿瘤病毒-EB病毒、乙型肝炎病毒以及乳头状瘤病毒提供了线索。1915年日本东京大学的山极胜三郎(Yamagiwa),首次发表了用煤焦油成功诱发兔皮肤癌的实验结果,以无可辩驳的实验证据,验证了1775年波特关于烟囱清扫工煤烟致癌的观察。随后许多其他物质不断被发现是致癌的,其中包括苯、碳氢化合物、苯胺、石棉和烟草等。国际癌症研究机构从1972年开始,邀请国际上知名专家,收集有关化学致癌物的动物试验和流行病学调查研究数据,使用统一的标准和方法加以客观的评价,编辑出版了一系列名为“化学物对人体致癌危险性的评价”(IARC monographs on evaluation of carcinogenic risk of chemicals to man)丛书,为探讨和验证癌症的病因,研究和开发癌症的预防和控制策略及措施奠定了基础。1929年德国科隆研究工作者弗里茨•里凯特(Fritz Lickint)发现,吸烟和癌症之间存在统计关联;1939年美国奥克斯纳(Ochsner)和迪贝基(De-Bakey)首次报告吸烟和肺癌有关;1947年加拿大德拉鲁(Delarue)比较了50个住院肺癌病人与其他病人的吸烟情况,发现肺癌患者吸烟比例超过90%,大大高于其他对照组病人;1950年美国学者温德(Wynder)和格雷厄姆(Graham)进行的研究发现,“吸烟可能是支气管癌的病因因素”;1951年英国的多尔(Doll)和希尔(Hill)通过人群前瞻性队列研究,证明烟草使用与癌症发生存在因果关系。这些研究结果为美国卫生总监1964年发表“吸烟与健康”报告、采取公共卫生对策、措施和开展控烟群众运动提供了科学依据。

20世纪上半叶,癌症筛查和诊断设备、方法和技术的研究和开发,继续得到长足发展,为癌症的二级预防提供了广阔前景。1902年爱托芬(Einthoven)首次设计和使用检流计检测和解读人体的心电图,为以后用于肾癌的诊断提供了理论根据;1905年沃尔克(Voelcker)和利希滕贝格(Lichtenberg)发明了注射对比剂检查膀胱癌的方法,即原始静脉注射/泌尿道造影术;1924年欣塞尔曼(Hinselmann)发明了第一个插入阴道的阴道镜,作为检查和发现阴道和宫颈癌的工具;1930年沃伦(Warren)探讨了乳腺癌X线诊断技术;1941年巴帕尼科拉乌(Papanicolaou)发明用于女性生殖道肿瘤筛检的巴氏脱落细胞涂片检查法;1942年卡尔(Karl)和杜西克(Dussik)首次使用超声影像进行颅内肿瘤的诊断;1945年巴帕尼科拉乌(Papanicolaou)和马歇尔(Marshall)使用尿细胞学检查法,进行泌尿道肿瘤的检查;1951年莱博格恩(Leborgne)使用一个圆锥形压板,对乳房进行检查,探索乳房肿瘤的X线早期发现技术;20世纪60年代冈宁(Gynning)使用闪烁扫描法和放射性同位素锶进行骨扫描,作为发现癌脊椎转移的诊断方法;1967年格雷戈(Greegor)使用粪便潜血试验(FOBT)进行结直肠癌筛检;1968年麦丘恩(McCune)使用逆向胆管胰腺造影内镜检查技术(ERCP)诊断胆管和胰腺癌;1969年沃尔夫(Wolff)和他的助手,成功使用逆向结肠镜对整个结肠进行检查;1971年罗塞蒂(Ruoslahti)和塞佩莱(Seppala)使用放射免疫测定法,对肝癌和睾丸癌患者进行肿瘤标志物甲胎蛋白的检测;1972年亨斯菲尔德(Hounsfield)发明计算机X线断层摄影(CT)扫描术;1973年劳特伯(Lauterbur)和曼斯菲尔德(Mansfield)共同开发了磁共振成像(MRI)技术,并与计算机一起进行了几种不同癌症的诊断,因此获得2003年诺贝尔医学奖;1974年费尔普斯(Phelps)和霍夫曼(Hoffman)开发了第一个正电子发射型计算机断层摄影扫描仪(PET-positron emission computed tomography)。这些肿瘤诊断、发现设备以及筛检诊断方法和技术,为更有效地进行肿瘤的二级和三级预防提供巨大可能性。

20世纪前半叶,肿瘤的预防控制策略和措施的研发有了一定进展,在化学药物预防,疫苗预防接种,预防性外科和行为干预预防等方面,都进行了有意义的初步探索,为预防肿瘤学的产生准备了条件。20世纪70年代对全球癌症预防和控制最突出的事件是,美国总统尼克松于1971年12月23日签署国会通过的国家癌症法案,要求组织制订全美癌症预防和控制计划,在美国国立癌症研究所组建专门的癌症预防和控制资助部门(癌症预防和控制研究部),为癌症预防和控制活动提供专用拨款,举全国之力开展对癌症的斗争。这个空前的、雄心勃勃的抗癌战争的开展,其后虽然褒贬不一,饱受指责,但不可否认的是,美国的癌症预防和控制事业从此进入了一个崭新的阶段,大大推动了世界各国与癌症作斗争的工作进展。

20世纪前三分之二的时间,人类与肿瘤开展的斗争已取得了长足进步,虽然发展不平衡,但大多数发达国家已经初步掌握了常见肿瘤的人群分布规律和变动趋势,积极探讨和验证了许多与癌症有关的环境、生活习惯和社会危险因素,初步研究和开发了一些有一定科学证据而又切实可行的肿瘤三级预防措施,为人类向癌症开展新一轮斗争准备了条件,也为预防肿瘤学学科的建立奠定了基础。但与预防心血管病学比较起来,预防肿瘤学的发展仍感力度不足,进展缓慢,效果不大。1948年在美国组织开展的心脑血管病的队列研究(弗明汉研究),至1968年已初步证明心脑血管病与高血压、高胆固醇、高食盐消费和吸烟等危险因素密切相关。随后世界各国据此积极研发减低高血压和控制高胆固醇等预防药物,并采取行为干预及公共卫生措施控制烟草使用、降低食盐消费及改变有害饮食习惯等预防措施,至今已取得了使心脑血管病发病和死亡率下降超过60%的显著效果。虽然肿瘤的预防和控制比心脑血管病复杂困难得多,但预防心血管病学所取得的巨大成就和成功经验证明,预防肿瘤学同样可以通过有效可行的三级预防策略,制定和执行以证据为基础的肿瘤综合防治行动计划和实施方案,达到逐步降低癌症的危险、发病、患病和死亡率的目的。

三、逐步成熟与高速发展期(1976年预防肿瘤学会成立至今)

20世纪70年代,癌症已成为许多发达国家居民的常见病和多发病。1972年,时任美国总统尼克松访华,在与中国国务院总理周恩来会见时曾提到,当时美国人民最害怕罹患的疾病是癌症,所以他特别将加强癌症防治工作作为总统竞选纲领之一,向选民发出承诺,如果竞选成功,他将满足美国人民的愿望和要求,将癌症的预防和控制作为他的政府施政重点。他当时曾提到,美国有先进的科技,可以把人送到月球并使之平安地返回地球,但面对癌症却束手无策。在与周恩来总理会谈中,他还详细描述了美国人民迫切要求攻克癌症医学难关的愿望和要求,介绍了美国拟采取的应对策略和措施,对我国肿瘤防治研究工作的开展,也起到了一定的促进作用。这就是美国总统尼克松1971年签署国家癌症法案,宣布对癌症开战的时代背景。正是在这种背景下,1975年美国加州大学著名癌症研究和编年史专家迈克尔•西姆金(Michael Shimkin)提出,现在是创建“预防肿瘤学”新学科的适当时机。随后,经过将近一年的筹备,1976年美国预防肿瘤学会(ASPO)和国际预防肿瘤学会(ISPO)先后在美国宣布成立,标志着现代肿瘤学的重要组成部分“预防肿瘤学”的诞生,使癌症的预防和控制事业从此又掀开了崭新的一页。预防肿瘤学学科建立后,全球癌症的预防和控制事业进入了一个蓬勃发展阶段。各国癌症的人群监测逐步扩大,以人群为基础的肿瘤发病登记报告机构快速增长,死因统计覆盖范围不断扩大,至今已基本掌握了癌症负担在世界各国或地区的人群分布规律。其中最为重要的进展有:①全球以人群为基础的癌症登记报告处已达449个(非洲47个,亚洲86个,中南美洲59个,北美79个,欧洲161个,大洋洲17个),涵盖世界总人口的21%;②世界卫生组织收到的各成员国上报的居民死亡统计数据,已达全球人口总数的1/3以上,质量也得到很大改善;③癌症地区分布特点的研究取得重要进展,显示癌症地理分布特点的癌症地图集愈来愈多,特别是美国、欧盟和中国的癌症地图集的出版,为探索常见癌症的环境病因提供了许多非常有价值的线索;④移民流行病学的调查,特别是日本人、中国人和犹太人的移民研究,为深入研究癌症的环境、遗传、行为生活方式和饮食病因提供了难得的机会;⑤双生子的研究对鉴别癌症的环境和遗传病因假说做出了巨大贡献。

与此同时,探讨和验证肿瘤在人群中流行的生物、环境、行为和社会决定因素的研究,取得了极为重要的进展,发现和验证了大量与常见癌症发生和发展有密切关系的内、外环境危险因素,其中包括烟草使用,过度饮酒,不健康的饮食,缺乏体力活动、超重和肥胖,病毒、细菌和寄生虫感染,辐射,医源性致癌因素,环境和职业致癌物质,以及癌症的各种社会决定因素等。这些危险因素与人类常见癌症发生的因果关系,都得到了较为明确的验证和确认,为制订综合的癌症预防和控制策略和措施提供了可信的科学依据。

(一)烟草使用与癌症

预防肿瘤学诞生以来,关于吸烟危害健康以及吸烟与癌症有关的证据愈来愈多;控制吸烟,包括防止吸烟和促使吸烟者戒烟的策略和措施日见成熟;世界许多国家控烟工作已取得了巨大成功,为最终缓解和消除烟草对人类健康的危害展示了光明前景。1981年日本平山雄(Takeshi Hirayama)的调查研究结果首次发现,非吸烟妇女肺癌的发病与暴露于吸烟丈夫呼出的烟雾有关。1992年美国环保署发表报告认为,被动吸烟与肺癌和其他疾病有关,环境烟雾(二手烟)每年可引起美国非吸烟者约3000名肺癌死亡。1993年赫奇特(Hecht)等通过检测尿液中的特异肺致癌物亚硝胺(NNK)及其代谢产物,进一步证明婴儿、儿童以及与吸烟者共同生活的妇女,赌场顾客,餐馆和酒吧工作人员均存在二手烟的暴露。2004年IARC出版“吸烟与非自愿吸烟”专著,2006年美国卫生总监提出“非自愿香烟烟雾暴露的健康后果”报告,都确认二手烟是引起肺癌的明确病因之一。据估计,目前全球约有1/3成年人,40%儿童(7亿)暴露于二手烟,每年可导致大约60万非吸烟者过早死亡。世界卫生组织国际癌症研究机构、美国卫生总监、美国加州环保署和英国烟草与健康科学委员会等各大医学和科研机构,相继发表了14份科学报告,一致肯定暴露于二手烟可导致非吸烟者罹患一系列包括癌症在内的严重、乃至致命的疾病。除了疾病负担外,二手烟还会造成个人、家庭和国家的严重经济负担,对社会经济发展产生不良影响。至今积累的统计数据表明,烟草使用每年可导致全球近600万人死亡(超过结核病、艾滋病和疟疾致死人数的总和),直接造成的经济损失高达数千亿美元。如果当前的局面得不到有效控制,估计到2030年时,全世界每年因烟草导致的死亡将超过800万人,其中80%的过早死亡将发生在低、中收入国家。世界卫生组织认为,烟草是唯一一种危害所有使用者并可造成使用者半数死亡的合法消费品。然而,由于价格低廉,推广有术,对其危害认识不足,以及抵制烟草使用的政策不到位等原因,使得烟草在全世界范围的流行仍相当普遍。烟草对健康的危害一般要在开始吸烟数年,甚至数十年之后方才显现出来。因此,虽然全球烟草使用已广泛流行,但烟草相关疾病的流行和造成的超额死亡的局面还没完全出现。为遏制烟草的流行,2003年5月21日,第56届世界卫生大会一致通过了《世界卫生组织烟草控制框架公约》。截至2011年5月,《世界卫生组织烟草控制框架公约》缔约国家或地区已达173个,覆盖全世界87%的人口,成为联合国历史上最快获得接受的条约之一。我国政府于2003年签署了世界卫生组织《烟草控制框架公约》,全国人大常委会于2005年8月正式批准从2006年1月起开始生效。这是中国烟草控制活动发展史上的一个里程碑。为帮助有关国家履行其公约义务,世界卫生组织于2008年颁布了六项以证据为基础的烟草控制措施(MPOWER),这些措施已被证明能够减少烟草使用并拯救生命。为了解决烟草使用引起的烟草成瘾问题,1984年,第一个尼古丁药物代替治疗药-尼古丁口香糖,已被美国食品和药品管理局批准广泛使用。至今,已获准使用的戒烟药有:尼古丁替代药(即口香糖和贴片),安非拉酮抗抑郁产品,尼古丁乙烯胆碱部分拮抗剂瓦伦尼克林(varenicline)。此外,1988年起美国还相继开展了戒烟临床社区干预试验(COMMIT)、戒烟干预研究(ASSIST,1993—1999)和戒烟药理遗传学研究(2002),进一步加强了控烟干预的力度。2006年美国18岁以上国民的年龄调整吸烟率已降至20. 8%,比1965年的41. 9%降低了一半,这可能是20世纪20世纪90年代美国癌症,特别是肺癌死亡率逐渐下降的原因之一。2014年美国卫生总监报告(《吸烟对健康的影响——50年进程》)指出,美国人的当前吸烟率已由1964年的42%下降到现在的18%;《美国医学协会杂志》( JAMA )发表的研究估计,50年的控烟努力已为800万美国戒烟者每人延长了19~20年的寿命。英国著名流行病学家皮托(Peto)认为,由于烟草控制卓有成效,20世纪估计有高达10亿人避免了过早死亡。我国作为世界上最大的烟草生产和受害国,在控烟问题上大大落后于控烟先进国家,究其原因在于公众,包括医生、教师、干部,特别是各级领导等关键人群,对于吸烟危害健康这一科学事实还缺乏深刻的认识,甚至抱有偏见乃至错误观念,导致对控烟的认识不高与动力不足。为了扭转这种局面,2012 年5月中国卫生部组织编写和出版了《中国吸烟危害健康报告》,将关于吸烟危害健康的坚实科学证据加以展示,让事实“触目”,结论“惊心”。2013年,我国49位两院院士联名向国家最高领导人提出了严格制止领导干部在公共场所吸烟的建议,得到了领导人的明确支持,12月29日,《关于领导干部带头在公共场所禁烟有关事项的通知》的发出对禁止领导干部在公共场所吸烟提出了五点管理措施。相信这些行动,对于推进我国控烟履约进程必将产生积极而深远的影响。

(二)感染与癌症

1976年预防肿瘤学诞生以后,癌症病因研究最重要的进展是,更多的感染被证明与人类癌症发生有关,其中最重要的发现是乙型肝炎病毒与肝癌,逆转录病毒与人白血病,以及人乳头状瘤病毒与宫颈癌的因果关系。1981年,比斯利(Beasley)等在我国台湾进行的前瞻性研究发现,慢性乙型肝炎病毒感染者比非感染者发生肝细胞癌的危险高200倍,成为继EB病毒后,被科学证明的第二个人类致癌病毒。由于乙肝病毒在人群中广泛流行,每年可引起超过30万例肝细胞癌死亡,因此乙型肝炎病毒成为目前已知最重要的致癌危险因素之一。1976年,默克药物公司的希莱曼(Hilleman)等首次研发成功第一个有效的乙型肝炎病毒疫苗。但由于这种血浆来源的疫苗比较昂贵,又存在安全问题,所以,1980年使用乙型肝炎表面抗原亚单位重组技术,进一步成功开发了第二代疫苗遏制乙型肝炎流行;1984年在中国台湾开展的乙型肝炎疫苗人群接种结果显示,它不但能有效预防急慢性肝炎流行,使乙型肝炎感染率下降90%,而且还可预防儿童和青少年肝细胞癌的发生,成为抗癌历史上最伟大的成就之一(Chang MH,2011,Chiang CJ,et al,2013)。1989年,霍顿(Houghton)等研究发现和实验证明,丙型肝炎病毒感染也是肝硬化和肝细胞癌的重要原因之一。全世界有1亿7千万人被丙型肝炎病毒感染,其中20%会发展成肝硬化,而这些肝硬化患者每年有1%~4%会进一步发展成为肝细胞癌。

1977年高槻(Takatsuki)等发现一种流行于日本九州岛、冲绳和北海道北部岛屿的成年T细胞白血病,认为其病因可能与传染性的病原体有关。1979年比沼(Hinuma)等人从高发区分离到一株新病毒,成人T细胞白血病病毒(ATLV);1980年加洛(Gallo)等人

从一例白血病病人皮肤病变活检组织中成功分离到一株人T细胞淋巴瘤白血病病毒(HTLV),由于免疫源性和分子杂交鉴定结果证明,这两株病毒是一样的,因此,1983年在美国冷泉港举行的T细胞白血病病毒会上,将此两株病毒统一命名为人类T-细胞白血病病毒I型(HTLV-1)。与此同时,1980年法国巴斯德研究所从一例淋巴腺病综合征(LAS)病人,也分离到1株新的称作淋巴腺病综合征相关病毒(LAV)的逆转录病毒,与加洛分离出的称作HTLV-Ⅲ的病毒相同,都与人类获得性免疫缺陷综合征,即艾滋病(AIDS)有关;研究表明,这种免疫缺陷综合征患者比普通人群发生卡波济氏肉瘤的危险度高2万倍;1994年常和摩尔(Chang和Moore)等从艾滋病患者的卡波济氏肉瘤组织中,发现和分离到一种新病毒,称为卡波济氏肉瘤疱疹病毒或人疱疹8型病毒。据估计世界上有1. 5亿以上HTLV-I感染者,日本的感染人数达120万,西非和中非的感染数约有0. 3亿~0. 8亿。美洲的感染者主要为印第安人,多分布于加勒比海及南美安第斯山脉地区。大洋洲的巴布亚新几内亚和澳大利亚的美拉尼西亚人,HTLV-I的感染率也较高。欧洲仅有意大利、葡萄牙等少数几个国家存在HTLV-I的流行。1984年曾毅等对我国28个省市进行过HTLV-I感染的血清流行病学调查,发现HTLV-I抗体阳性率为0. 08%,阳性者均为日本人或与日本人有密切关系者。1989年吕联煌等在福建省沿海发现了HTLV-I的小流行区,在健康人群中其抗体阳性检出率为1. 2%。可见,20世纪最后20年,已有包括6种病毒被明确证实是人类恶性肿瘤发病的原因,约占全部癌症的15%~20%。

自从1974年哈拉尔德•楚尔•豪森(Harald zur Hausen)提出人乳头状瘤病毒(HPV)可能是人宫颈癌的病因假说后,国内外学者就人乳头状瘤病毒感染与宫颈癌的关系进行了大量研究,证实该病毒与宫颈癌之间存在明确的因果联系,相对危险度高达几十至几百倍,人群归因危险百分比超过95%。全球人乳头状瘤病毒感染率达10. 4%,可引起包括宫颈、阴道、外阴、阴茎和肛门癌和乳头状瘤(疣)和瘤样病变在内的多种增生性病变,某些类型头颈部肿瘤和扁平疣、尖锐湿疣等生殖器疣,以及复发性呼吸道乳头状瘤。1983—1984年研究进一步发现,宫颈癌组织存在人乳头状瘤病毒脱氧核糖核酸(HPVDNA),几乎所有宫颈癌患者100%均能检测到HPV的DNA。人乳头状瘤病毒引起的各种肿瘤中,宫颈癌占93. 5%,外阴、阴道、阴茎、肛门、口腔以及口咽癌共占6. 5%,其中70%的宫颈癌是由HPV-16/18型引起。因此,有充分证据表明,人乳头状瘤病毒是人宫颈和肛门生殖器癌症的重要病因,每年可导致超过50万癌症的发病和30万癌症死亡。受到乙型肝炎疫苗的启发,1991—1993年弗雷泽(Ian Frazer)等使用人乳头状瘤病毒样颗粒(VLP)研发预防疫苗获得成功,并于2005—2006年进行了大规模临床试验,证明人乳头状瘤病毒16、18和6、11型多价疫苗对预防宫颈2和3度上皮瘤变(CIN2-3)和宫颈原位腺癌(AIS)是有效和安全的,对HPV-6/11/16/18引起的外生殖器疾病,如尖锐湿疣、外阴上皮和阴道上皮内瘤变(VINI-3,VaINI-3)等也有效。至今,全球已有两种肌内注射HPV预防疫苗被批准用于人群预防。一种是由英国葛兰素史克公司(Glanxo Smith Kline Biologicals,UK)研制生产,针对HPV-16和HPV-18型的二价疫苗(Cervarix TM ),主要用于预防HPV-16型和HPV-18型病毒导致的宫颈癌及癌前病变;另一种是由美国默沙东公司(Merck&Co.,USA)研制生产,针对HPV-6/11/16/18型病毒的四价疫苗(加德西Gardasil ® ),可用于预防由HPV-16和HPV-18病毒引起的宫颈癌及癌前病变,以及HPV-6、HPV-11引起的生殖器疣。此外,1994年,Chang等进一步调查发现,卡波济肉瘤与人类疱疹病毒8型(HHV-8)有关。

除了病毒外,20世纪80年代澳大利亚的马歇尔和沃伦(Marshall和Warren),在实验中意外分离培养出的幽门螺杆菌,随后被证明可引起十二指肠和胃溃疡。1989年和1991年,布拉泽(Blaser)等证明幽门螺杆菌与胃肿瘤存在明显相关,为验证幽门螺杆菌的胃癌感染病因假说提供了线索。1997年有报道发现,幽门螺杆菌与胃食管结合部腺癌有关,而消除幽门螺杆菌可降低胃癌但可能增加食管腺癌发病的危险。1989年发表的数据表明,cagA +幽门螺杆菌是最强的胃癌危险因素和最强的食管癌保护因素。2008年,Feng等分离出一个新型墨克尔细胞多瘤病毒(MCPyV),目前已有证据表明该病毒与墨克尔细胞癌发生有关。2002年,Parkin估计,全球有190万(17. 8%)癌症病例由病毒(12. 1%),细菌(5. 6%)和寄生虫(0. 1%)感染引起。2012年5月国际癌症研究机构(IARC)在《柳叶刀•肿瘤学》 (Lancet Oncol )上撰文指出,对全球感染相关癌症负担进行的新的综合分析发现,全球1270万癌症新发病例中,16%可归因于感染因子,欠发达国家癌症由感染引起的百分比(22. 9%)是发达国家(7. 4%)的3倍。与此同时,我国学者向往等人2011年也首次提出中国居民总癌症负担有近30%要归因于慢性感染,超过吸烟位居第一。所有这些重大发现和进展,为使用疫苗接种、抗感染治疗和行为干预等干预措施,降低这些常见癌症的危害奠定了科学基础。

(三)饮食、营养、身体活动和体成分

不健康的饮食和不平衡的营养是导致人类癌症发生的重要原因之一。20世纪80年代以来,世界许多研究机构和科学工作者,对食物、营养、身体活动、身体成分和癌症发生的因果关系进行了进一步深入探讨,其中包括不同类型的干预研究和系统综合评价,用充分和可信的证据表明,食物和营养、身体活动和体成分是癌症危险性的单独和联合的重要决定因素,通过健康的饮食、合理营养和身体锻炼,控制超重和肥胖,很多癌症是可以预防和控制的。至今已有充分证据表明,食物、营养和身体活动及其相关因素,在癌症的形成过程中起着十分重要的作用,特殊的膳食模式、食物和饮料以及膳食成分,不仅在癌症发生之前,而且在其后的进程中都能预防癌症发生。其中,世界癌症研究基金会和美国癌症研究所(WCRF/AICR 1997,2007)先后组织全球专家进行的有关《食物、营养、身体活动和癌症预防》的系统评价及发表的专著,对推动这个领域的研究发展起到了巨大的作用。虽然至今已完成的人群现场及临床随机、双盲和安慰剂对照干预试验,尚无法证明使用某些化合物或营养素可以预防和控制人类癌症的发病,剂量过高甚至可产生严重副作用。但20世纪九十年代初由中国医学科学院肿瘤研究所和美国国立癌症研究所协作,在中国河南省林县食管癌高危人群(食管上皮重度增生人群)和普通人群中进行的营养干预试验结果表明,补充多种维生素、矿物质无疑可以降低这些人群的总癌、胃癌和食管癌发病率和死亡率,对减少脑卒中死亡率,高血压、白内障的患病率也有效。干预终止后追踪观察10年进一步发现,营养干预可使总死亡率、总癌死亡率、胃癌和食管癌死亡率继续降低,尤以较年轻人群(55岁以下年龄组)参试者更为明显(黎钧耀,2013)。这个在营养不足人群中进行的营养干预试验结果,曾被认为无法推广应用到其他营养良好的地区和人群,但2012年10月报道的美国大规模医生健康研究第二期随机对照试验结果发现,即便是如医生这样的富裕和营养状况充分人群,长期每天补充多种维生素/矿物质(善存银片Centrum Silver)仍能显著地降低总癌的发病率,参试前已有患癌病史者效果更佳,为进一步探讨使用营养素预防和控制人类癌症展示了广阔前景。

已有充分的证据证明,饮酒可增加居民口腔、咽、喉、食管、大肠和乳腺癌的发病,很可能增加女性肝癌、大肠癌的患病风险。2010年1月,WHO执行委员会通过一项全球遏制有害饮酒行为的决议草案。这项决议案涉及公共政策和干预措施的制订,支持国家采取遏制有害饮酒行为计划和国际间的合作。至今,已有一些国家如加拿大、澳大利亚和英国制定了综合的酒精控制计划。当然,滥用酒精不但影响癌症发生和对健康有害,也会造成其他一些严重的社会后果。

(四)职业和环境暴露与癌症

20世纪70年代末以来的研究表明,全球所有癌症中19%是由包括工作环境在内的环境因素引起,每年可导致130万人死亡,每10名肺癌死亡者中就有一名与工作环境中的危险因素紧密相关。世界卫生组织国际癌症研究机构将107种物质、合剂及暴露环境归类为人类致癌物。其中包括各种形式的石棉以及在环境中发现的多种物质,如:苯、砷、镉、环氧乙烷、苯并芘及二氧化硅,氡等电离辐射,人工日光浴设备的紫外线辐射、铝和焦炭生产、钢铁铸造或橡胶生产行业。据世界卫生组织估计,全世界约有1. 25亿人暴露在工作场所的石棉污染环境中,超过10. 7万人死于职业暴露导致的石棉相关肺癌、间皮瘤以及石棉肺。每3名职业性癌症死亡病例中,就有1例是由石棉引起的。每年至少有20万人死于与工作环境有关的癌症,主要包括石棉与间皮瘤,氯乙烯单体与肝血管肉瘤,芳香胺与膀胱癌,硅尘暴露、尘肺与肺癌,苯与白血病及淋巴瘤,放射性氡和氡子体与肺癌,某些重金属矿开采和冶炼与癌症等。许多国家早在1977年前即已制定了有关工业致癌物的监管条例,并为职业癌患者提供特别待遇。职业癌在发达国家全部癌症中仅占5%左右。因为工业卫生的改善,将来病例数预计还会逐年减少。世界卫生组织指出,目前职业癌死亡大都发生在发达国家,这是20~30年前广泛使用不同致癌物质,如青石棉,2-萘胺和苯的结果。如果发展中国家继续从发达国家输入有致癌风险的生产过程和制造工艺,不加管制地让致癌物质的生产和使用持续下去,未来几十年必将出现职业性癌症的明显增加。

与此同时,由于各国,特别是发展中国家工业化和城市化的快速发展,环境污染问题越来越严重。工业生产、燃料燃烧、交通运输等过程中排放的有害污染物,大量未经净化处理的工业废弃物、生活污水和农业生产活动中的许多化学品、废物被注入江河湖泊,使大气环境和水资源受到严重污染。其中一些还进入土壤,不仅不利于农作物的生长发育,也影响食品安全,直接或间接地危害人群健康。在居住环境中,室内装饰和装修材料如涂料、油漆、黏合剂,家用化学品等在使用过程中,都会释放化学污染物甲醛、苯、重金属砷、铬、镉、镍、氡以及多环芳烃等污染物,虽然室内的浓度较低,但大多具有刺激性,有的还具有遗传毒性,对人体健康会造成一定的危害,甚至可引起癌症发病的增加。据世界卫生组织估计,目前全球大约有30亿人仍然在明火和开放式炉灶条件下,使用固体燃料在家进行烹饪和取暖。大约有27亿人燃烧生物质(木柴、动物粪便、作物废弃物),另有4亿人使用煤炭。大多数人处境贫寒并生活在发展中国家。这种烹饪和取暖方法会造成严重的室内空气污染,产生大量对健康有害的污染物,包括可渗透到肺部深处的烟尘微小颗粒。在通风不良的住所,室内烟雾会比可接受的微小颗粒水平高出100倍。妇女和年幼儿童在炉边待的时间最长,他们所接触的污染特别严重。据估计,2004年空气污染导致全球16. 5万肺癌患者死亡,其中有10. 8万名患者为户外空气污染所致;3. 6万名患者为使用固体燃料烹饪和取暖而发癌,2. 1万名患者为二手烟致癌。20世纪80年代以来,中国科学工作者在云南宣威和其他地区进行的大量病例对照研究表明,室内使用煤炭燃料烹调和取暖与肺癌发生存在明确的因果关系,改用装烟囱炉灶可降低燃煤室内污染并使肺癌发病和死亡率大大降低。印度的研究(2008)也发现室内燃煤与下咽、喉和肺癌的发病有关,危险性随用煤年数增加而升高,但欧洲的研究(2005)未发现室内用煤与人癌症发病有任何关联。Lan等(2002)在云南宣威和Wu等(2004)在台湾嘉义市进行的队列研究发现,经调整可能的混杂因素后,也证明室内燃煤与肺癌发病有关。除煤炭外,亚洲许多地区还使用木头等生物质燃料烹调和取暖,这些生物质燃料燃烧产生的排放物,含有多环芳烃和其他一些致癌物质,已被国际癌症研究机构判定为很可能对人是致癌的。1987年以来,国内外许多学者在我国一些城市和农村,以及台湾、香港地区先后进行的病例对照研究结果,均发现烹调产生的油烟烟雾与各种类型肺癌发病有关。许多城市的室外污染,特别是机动车排放的尾气,也能增加居民的患癌风险。2013年10月17日,世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)就大气污染物致癌性问题,对全球五大洲研究机构发表的1000多篇最新论著,进行了认真的审议,首次指认室外大气污染是主要常见环境致癌物,“对人类致癌”。据估计,每年大约有200万人因使用家用固体燃料造成的室内空气污染所致疾病而过早死亡;在这些死者中,有44%死于肺炎,54%死于慢性阻塞性肺病(COPD),还有2%死于肺癌。

2000年全世界有20万人被诊断患有黑色素瘤,与黑色素瘤相关的死亡病例有6. 5万人。儿童和青少年过度暴露于日光,可能导致以后罹患皮肤癌。现已证明,在许多国家中,氡是继吸烟之后引起肺癌的第二种最重要病因。氡引起肺癌的比率估计范围为3%~14%。氡浓度每升高100Bq/m 3 ,肺癌风险就增加16%,而且氡更容易使吸烟者患肺癌。根据世界卫生组织的标准,安全饮用水中砷含量比例不应超过0. 01mg/L。但新研究发现,全球至少1. 37亿人饮用水源含砷量超过了这一标准,其中5700万人的饮用水源含砷量比例超过了0. 05mg/L。据估计,目前至少70个国家的水源存在砷污染问题,其中一半以上在南亚和东亚地区,其中尤以孟加拉国的水源砷污染问题最严重。Chen和Ahsan(2004)所做的研究发现,饮用被砷污染的饮水可至少使孟加拉国肝癌、膀胱癌和肺癌的终身死亡风险加倍(每10万人口中229. 6∶103. 5)。我国台湾地区饮水砷污染与这些癌症也有关。英国皇家地理学会(2007)估计,全世界约有1亿3千7百万人(包括居住在孟加拉国国帕德玛-梅克纳河平原及邻近印度地区的7千万人)的饮水受到砷的污染。

(五)遗传因素在癌症发病和预防中的作用

预防肿瘤学会成立以来,国内外开展的肿瘤流行病学调查、家系分析以及分子细胞遗传学研究结果表明,遗传因素在癌症发生和发展中起着重要作用。特别是20世纪70年代克努森(Knudson)提出的癌症发生的两次突变假说(two-hit hypothesis),不仅可以解释罕见遗传型肿瘤发生的机制,而且也为说明常见肿瘤的遗传易感性提供了一个很好的模型。80年代后期,视神经胶质瘤基因(Rb)克隆成功,进一步从分子水平支持了Knudson的两次突变假说。采用PCR技术、限制性内切酶片段长度多态性分析方法,或者微卫星DNA探针技术,可以估价视神经胶质瘤家族成员发生肿瘤的危险性。如果该家族成员已携带有一个突变的Rb基因,则发癌的危险性大大增加。遗传性肿瘤综合征是指有恶性倾向的癌前病变。它具有综合的症状,共同特点都是良性病变,并且是多发性的。发生恶变的年龄比同一器官的恶性肿瘤的发病年龄要早得多。这类疾病除上述的视神经胶质瘤以外,还有Li-Fraumeni综合征。这类病人易发软组织肉瘤、乳腺癌以及脑肿瘤。实验证明p53基因生殖细胞突变是该肿瘤综合征的主要遗传基础,在肿瘤细胞中往往出现p53基因位点的另一等位基因的再次突变或丢失。这类疾病的染色体异常或相应的基因改变有的已较清楚。研究也表明,某些肿瘤的表型与cyclinD1的多态性具有相关性。作为G1/S期的重要调节蛋白,cyclinD1的异常表达与多种肿瘤的发生、发展及预后有关。近年来发现:cyclinD1基因存在单个碱基多态性,可产生两种不同的转录本,两者在不同肿瘤的发生、发展中可能具有不同的作用。在头颈部鳞癌(包括喉癌、口腔癌、口咽及下咽部肿瘤)中,cyclinD1的GG型基因型与肿瘤细胞的低分化以及肿瘤患者的早期复发有关;cyclinD1转录RNA过度表达的人神经胶质瘤细胞转移、侵袭能力增强。基因型为AA/AG型的非小细胞性肺癌比基因型为GG型的患者局部复发率高5倍;在遗传性非息肉性结肠癌,基因型为AA/AG的患者发病年龄较基因型为GG者提早9~11岁。

人类基因组测序是20世纪最伟大的成就之一。它对保护人类健康和疾病预防和控制的含义可能是革命性的,不过至今仍有待全面系统开发。遗传学研究对公众健康的潜在作用曾有过激烈讨论。梅里坎加斯(Merikangas)和里施(Risch)认为遗传学研究可能对个人和家族的罕见疾病,如乳腺癌相关基因 (BRCA-1 BRCA-2 )遗传存在缺陷的人早期发现和监测有意义,而公共卫生干预措施(如戒烟和减肥),则可能对常见疾病,包括大多数癌症有重要预防和控制作用。贝雷蒂尼(Berrettini)等针对该现象,提出过很多公共卫生策略,如借助基因数据可更好地进行烟草控制。某些人尽管采取强有力的戒烟措施,仍难以奏效,某些人戒除后又重新复吸,如能了解他们烟瘾的遗传因素,就可能采用更好更有针对性干预措施。有人则认为过多关注遗传因素可能会导致遗传决定论,减低和削弱对环境因素的重视。调查显示,公众仍然高估了遗传因素和不可控因素如空气污染和辐射等的影响,而不是行为习惯生活方式在癌症发病上的作用。因此,如果强调遗传因素在癌症预防方面的影响,可能会削弱人们通过改变不良行为习惯和生活方式来预防癌症。库里(Khoury)和哈利迪(Halliday)等提出环境因素和遗传因素之间存在相互作用,针对一般人群和存在遗传高危因素人群的干预措施可相互补充。未来一定时间内,这两个学派之间的相互争论还会继续。不过,目前已经趋于达成比较一致的共识,认为大多数肿瘤是由基因和环境因素相互作用引起的复杂性疾病,即便是暴露于相同环境因素的人群,有些人发生肿瘤,而有些人却不发生肿瘤。肿瘤遗传学研究已有可信的证据表明,个人的遗传背景在肿瘤的发生过程中起重要作用。寻找与肿瘤易感性相关的遗传因素是肿瘤研究的热点之一,因为一旦发现了特定肿瘤的易患基因,实际上就在很大程度上阐明了肿瘤发生发展的内在发病机制。同时,阐明肿瘤的遗传易患因素,尤其是与环境因素有交互作用的易患基因,对肿瘤的预警、预测、预防乃至靶向治疗都有重要的理论和实际意义。人类基因组计划的一个重大进展,是发现个体之间,在基因结构上有变异,如单核苷酸多态(SNP)。现在认为SNP是决定疾病易患性的重要遗传因素。全基因组关联(genome-wide association,GWA)研究就是运用高通量的芯片技术,比较大样本量的患者与非患者之间存在的、整个基因组几百万个单核苷酸变异的频率差异,以发现与疾病或特定表型相关的基因或易患位点(susceptibility loci)。以往研究SNP与疾病的关联一般用“候选基因”策略,即只研究一个或最多若干个基因或SNP。显然,这种研究策略较之GWAS有许多局限性,因为肿瘤是复杂性疾病,可能涉及许多基因。以乳腺癌为例,1991—2007年,科学家们用候选基因策略,在乳腺癌家系的研究中发现了 BRCA1/BRCA2 等高外显率的易患基因。由于肿瘤是多基因疾病,候选基因策略发现易患基因的效率非常低。自2007年开始的短短4年里,运用GWA研究策略已经发现了19个乳腺癌的易患位点,使全面了解乳腺癌易患位点的步伐大大加快。最近几年,国际上肿瘤GWAS得到了极大的重视并已取得重要进展。国际顶级学术期刊如 Nature-Genetic s每期都有肿瘤GWA研究结果发表。GWA研究已帮助科学家发现了至少160多个与各种肿瘤相关的全新的易患位点。这些新的肿瘤相关位点的发现,有助于我们更全面更深入乃至重新认识肿瘤发生发展的机制,同时对进一步探索更有效的防治策略也有重要价值。但是,这种使用分子遗传“海量”筛查新技术与传统流行病学病例对照研究设计结合的探索,是否值得推广和扩大使用存在很大争议。全基因组关联研究无疑对探索遗传变异与癌症发生风险之间的关系有一定意义,特别是阐明遗传与环境交互作用以及说明癌症的遗传易感性机制会提供某些线索,但即便通过筛查发现了大量易感位点,进一步验证它们与癌症发生的因果关系,作为癌症预测标志和个体化预防和诊疗工具的可能性和发展前景也是无法预估和判断的。因此,将有限的资源集中在目前已知可改变和可预防危险因素的“降险”策略和措施上,也许是更现实和理智的研究方向。

尽管我们已经发现了很多常见癌症的病因和危险因素,并且可通过调整生活方式等措施对其中近半数加以预防,但某些癌症(如高发区食管鳞癌、胰腺癌、脑瘤、白血病和淋巴瘤)的病因和危险因素至今仍然不完全明确。即使对某些癌症的病因已经有所了解,也仍有必要作进一步的探讨和验证。经验证明,癌症病因和危险因素的许多认识主要来自人群的队列研究。因此,目前由美国国家癌症研究所主持和组织的大规模癌症队列国际合作研究,正在世界范围内开展。该研究组织开展了39个群组队列研究,共有超过400万人参与。其中最大的几项研究包括欧洲癌症和营养关系的前瞻性队列研究(EPIC),共有10个欧洲国家(丹麦、法国、德国、希腊、意大利、瑞典、挪威、西班牙、瑞士和英国)超过52万人参加;美国不同民族(包括各个少数民族)的饮食习惯与癌症关系的队列研究,主要针对美国夏威夷和洛杉矶的非洲裔美国人、日本人、拉丁美洲人、夏威夷人和高加索人,共有约21. 5万人参加;美国抗癌协会组织的癌症预防研究Ⅱ,共有约120万人参与基线的调查。所有队列均进行了危险因素调查和评估,并收集和贮存了相应的生物学样品标本,近半数(200万人)建立了生殖基因库。这些调查资料和标本,对遗传和环境因素相互作用的研究,特别是目前尚处于肿瘤学前沿研究领域的基因组学、蛋白组学和表观遗传学研究,都有极端重要的意义。国际合作的目的是建立和使用“跨学科协作方法解决重要科学问题,以便加快研究的步伐,并给研究人员提供多学科合作的机会”。目前已开展的多个队列研究包括乳腺癌、前列腺癌的多基因因子的研究,识别胰腺癌危险因素的研究,评估维生素D在癌症发病中作用的研究。合并评价可以发现单一研究无法发现的效应,能够重复验证不同亚组的发现。这样的分析一般不能得出明确的结论而只能提供线索,为随后实验室,临床和人群的进一步追踪研究奠定基础,相信会大大推进全球癌症病因和预防研究更好、更快和更有成效的开展。

(六)癌症的化学药物预防及“绿色”化学预防新方向

预防肿瘤学诞生30多年来,应用天然和合成化合物或生物制剂,消除、拦截、阻止、抑制、延缓或逆转肿瘤发生的癌症化学药物预防研究有了长足的进展,在营养及相关药物,以及分子靶向药物预防等领域已初见成效,至今已有多个化学预防药被食品和药品监管机构批准上市供人群使用。2012年更提出了开发“绿色”化学预防的新方向。尽管流行病学研究显示,许多化合物如某些维生素和矿物质、天然植物活性物质具有潜在化学预防作用,但20世纪80年代以来开展的大部分随机对照临床和现场干预试验,均未能证明这些化学预防制剂有预防效果(SELECT),甚至还可能增加癌症的发病率和死亡率(CARET)。只有1990年进行的首个化学预防试验显示,维生素A衍生物有预防口腔癌和喉肿瘤的作用;1993年中美合作在中国河南林县的营养干预试验证明,营养在癌症发生和预防中有着重要作用;2012年美国大规模医生健康研究第二期随机对照试验证明,长期每天补充多种维生素/矿物质,可降低该人群的总癌发病率。除了微营养素和分子靶药物外,1998年美国第一次报道发现,分子靶向预防药雌激素受体调节剂三苯氧胺(它莫西芬)可降低更年期后妇女乳腺癌风险50%;2000年又进一步发现雷洛昔芬对乳腺癌预防作用与三苯氧胺相同,但副作用较低;而环氧合酶2抑制剂塞来考昔(celecoxib)可预防家族性腺瘤息肉病。所有以上制剂目前已得到美国食品和药品管理局批准用于癌症的化学预防。长期随访表明,它莫西芬的预防效果在十年内继续保持,而毒性却慢慢消失。

2003年所进行的大规模前列腺癌预防试验(PCPT)发现,5α-还原酶抑制剂非那雄胺(finasteride又称非那司提)可以显著地降低前列腺癌的发病风险。2008年对这个试验结果所做的重新分析证实,其预防效果是确定的。2009年,由葛兰素史克(GSK)公司研制生产的另一种可同时抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶的新抑制剂度他雄胺(dutasteride),其抑制5α还原酶的作用是非那雄胺的60倍。临床试验表明,度他雄胺可降低前列腺癌23%的风险,不增加高恶性度前列腺癌发病。该药已于2003年6月获FDA批准在美国上市(商品名Avodart TM ),用于预防和治疗良性前列腺增生(BPH)和前列腺癌。1993年,随机对照临床试验结果证明,非甾体类抗炎药(NSAID)舒林酸(sulindac)和阿司匹林(aspirin)可显著地降低结肠直肠腺瘤的风险,环氧合酶-2抑制剂非甾体抗炎药塞来考昔(celecoxib)能降低家族性腺瘤息肉病的风险,导致美国FDA批准塞来考昔作为家族性腺瘤息肉病人的辅助治疗药。此外,几个设计很好的随机对照试验表明,阿司匹林(aspirin)可显著降低腺瘤的风险(特别是可使晚期腺瘤下降约30%),停止服药后仍有效,继续使用可加强预防效果;2007年心血管病预防的随机临床试验合并分析指出,阿司匹林可显著降低结直肠癌的风险;2012年3月发表的研究结果再次证实,高剂量阿司匹林可选择性地降低表达环氧合酶-2的结直肠癌的发病风险。2012年3月21日《柳叶刀》医学杂志发表英国牛津大学Rothwell PM等的综合分析结果再次证明,阿司匹林不但可以降低多种癌症的死亡率(连续每日服用低剂量阿司匹林3年内可降低癌症发病率25%,5年可降低癌症死亡率15%,超过5年可降低癌症死亡率37%),而且也可以降低癌症的转移风险(31%~ 74%,尤以腺癌最为明显),阻止癌症在全身扩散。阿司匹林系COX-1抑制剂,虽然其抗肿瘤活性与选择性或特异性COX-2抑制剂相似,即抑制肿瘤新生血管形成、促进肿瘤细胞凋亡及提高肿瘤组织对化放疗敏感性等,但有明显的消化道反应及抑制血小板功能副作用。而高度选择性COX-2抑制剂如希乐葆(Celecoxib,塞来昔布),因其胃肠道安全参数大为改善,已成为近年结直肠癌预防研究的焦点。最近进行的联合化学预防试验发现,二氟基鸟氨酸(difluoromethylornitihine,DFMO)和舒林酸(sulindac)可降低结直肠腺瘤总复发率70%,晚期和/或多发性腺瘤超过90%,表明联合化学预防药和联合化学治疗药一样,可增加癌症的预防效果和降低有关副作用。目前,还有一些具有结直肠癌化学预防潜能的药物,包括鸟氨酸脱羧酶抑制剂(DFMO)、抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体Bevacizumab(贝伐单抗)、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(EKI-785)等,需要继续努力加以探讨和开发。

大量证据表明,单独的植物化学成分,例如花椰菜中的异硫氰酸酯,葱蒜中的有机硫化物,浆果和茶叶中的多酚都有癌症化学预防作用。所有这些化学物都来自青菜、水果、草药、香料和茶叶。因此,有足够的证据可以认为,部分食物本身可能具有降低各种癌症风险的作用,一些具有生物活性的个别植物化学成分的混合物,也可上调和/或抑制肿瘤发展中的多个步骤。一个十分诱人,正在不断增长的产品组合,即使用整个食物或简单的提取物(水果和青菜汁和提取物),而不是使用单独的植物化学成分或药物进行癌症预防试验,这个新途径被称为“绿色”化学预防,可能成为未来预防肿瘤学研究的前沿和热点。

此外,2008年所进行的随机临床试验表明,使用抗生素和质子泵抑制剂联合消除幽门螺杆菌,可降低早期胃癌切除后异时性胃癌的发病。1976年莫拉莱斯(Morales)等首次报道,膀胱内直接灌注卡介苗治疗浅表膀胱癌有效,1990年被美国食品和药品管理局批准用于浅表膀胱癌的预防。口服避孕药在1983—1987年进行的多中心以人群为基础的病例对照研究(546例卵巢癌对4228例对照;433例内膜癌对3191例对照),被发现可降低卵巢和子宫内膜癌风险(大约40%)及降低BRCAI和BRCAII携带者的卵巢癌风险(40%~60%)。阿敏(Amin)等最近通过文献检索,发现全球正在进行癌症预防临床试验的天然化合物有31项,研究的药物包括绿茶、姜黄(姜黄粉)、白藜芦醇(红酒)、酪氨酸蛋白激酶,染料木黄酮(geninstein来自大豆)、石榴、西红柿(西红柿),和n-3多不饱和脂肪酸(烹调油和多叶深绿色蔬菜),表明化学预防药越来越受到科学界的关注,正在成为个体和群体癌症预防的重要研究和开发领域。

(七)癌症筛检的新技术和新方案

预防肿瘤学学科建立以来,癌症筛检和早期发现新技术新方案的研究和开发得到进一步开展,取得了很大进展。1980年栗山(Kuriyama)等发明酶联免疫检测法,用以检测前列腺肿瘤标志物前列腺特异抗原(PSA)。1983年罗伯特•巴斯塔(Robert Bast)和他的实验室,开发出从人血清测定糖蛋白标志物CA-125的一个免疫检定方法。1988年里特尔(Ritter)等通过检测宫颈细胞人类乳头状瘤病毒(HPV)DNA,进行宫颈癌筛检。1993年帕森斯(Parsons)和伦泽(Lense)开发了一个子宫超声放射造影术,用于诊断子宫内膜癌和子宫癌。1995年用于测定植物的基因表达水平的首个DNA基因芯片技术(微阵列探针),目前已被进一步开发用于识别人类癌症,进行个体化预防和治疗。与此同时,还发明了用于检查和切除癌前增生病变的,可灵活自由弯曲的乙状结肠镜和结肠镜,提出了将生化和基因检测技术与流行病学研究结合起来的分子流行病学方向,以及召开贝塞斯达宫颈脱落细胞会议,统一了巴氏涂片细胞分类系统,并于20世纪80年代初发明了磁共振成像(MRI)技术,使预防肿瘤学的研究有了更大的发展空间。癌前病变是指出现于恶性肿瘤之前,细胞形态学上出现某种程度的异型增生,具有癌变潜在可能性的良性病变,如长期无法治愈,可能进一步转变成癌。癌前病变通常是癌症发展的前奏,常分为轻、中、重三个时期。如胃癌发展过程经历正常胃黏膜→浅表性胃炎→萎缩性胃→轻、中度异型增生→重度异型增生/原位癌→早期胃癌→晚期胃癌多个阶段。胃黏膜细胞出现轻、中度异型增生,通常是一个可逆的过程,如果及时处理,可以向正常胃黏膜方向转化,如果发展成重度异型增生,则增加癌变危险,治疗不及时很可能发展成胃癌。

(八)癌症的社会决定因素

预防肿瘤学建立以来,各国对癌症的社会决定因素进行了多方面的研究和探讨,取得了长足的进展。至今已有大量证据显示,人的健康和包括癌症在内各种疾病,不仅受生物理化因素的影响,也受社会制度、经济条件、生活方式、精神状态等影响。1977年在世界卫生大会上,世界卫生组织(WHO)把“人人健康(health for all)”作为全球健康发展战略,而实现人人健康战略必须从初级卫生保健(PHC)入手。20世纪80年代把管理学上的“政府主导作用”理论用于卫生领域,提出开发领导层(leadership development)作为实现人人健康的关键措施,用整体论统筹生态、社会和经济的可持续发展,强调组织部门内外必须相互协调。到20世纪90年代,在社会发展首脑会议上更进一步提出“要把健康置于社会发展议程的核心”。为此,2005年世界卫生组织设立健康的社会决定因素委员会,提出“用一代人的努力,弥合差距,全面实现健康的公平”,克服社会不公正、不平等的现象。2006年希亚特(Hiatt)和布里恩(Breen)提出肿瘤的社会决定观点,认为人类癌症是由包括社会、环境、行为和生物等因素长期作用引起的,应从分子、基因、细胞、组织、器官、个体到群体社会等不同水平,用多学科方法(如环境经济学、生物工程学、气象学)去研究和应对。

大量的社会学和流行病学研究结果表明,肿瘤的发生和发展受到多种社会决定因素的影响。这些因素可以概括为四个方面:一是广泛的社会条件和政策;二是健康服务组织体制的效果;三是行为和心理因素;四是致癌物的生物学机制。它们之间不是简单的线性关系而是复杂的多向相互作用的影响。近30多年来的研究表明,癌症发病、死亡、预后和生存质量,受致癌危险因素影响的程度和获得预防和诊疗的机会等,都存在极大差异。造成这种差异的可能原因包括:社会经济状态(教育、收入和工作),医疗措施的提供和应用情况(特别是医疗服务资源短缺的地区),不同阶层人群(身体活动、饮食和烟草使用情况明显不同,有不健康行为方式的人更多为较低社会经济状态人群),社会环境(如受教育情况和经济水平,民族和种族歧视、工作环境、食品卫生情况),致癌原的暴露情况(受个人活动环境、工作场所、社会经济状况的影响),以及不同民族人群生物学的差别。

(九)癌症预防和控制的成就

20世纪90年代以来,预防肿瘤学最令人鼓舞的成就和进展是美国和欧洲各国看到了人群总癌死亡率和常见癌症死亡率和发病率的下降。韦尔(Weir)等(2003)的研究表明,1990年前,美国癌症的死亡率和绝对数都在增长(每年增加0. 5%),1990—1994年保持稳定,1994—1998年开始下降(每年下降1. 4%),1996—2000年再次保持稳定。死亡率下降的癌症,男性有肺、胰腺,脑和前列腺癌,女性有乳腺和宫颈癌,男女都下降的有结直肠和胃癌。老年人癌症死亡的绝对数由于人口老龄化而继续增加,但20世纪美国癌症死亡率始终上升的趋势终于发生了逆转。虽然下降的确切原因还不大清楚,但科学界一致认为与控烟、消除或减少职业和环境污染致癌因素的暴露,增加蔬菜和水果的消费,逐步普及乙型肝炎病毒和人乳头状瘤病毒疫苗接种覆盖范围,加强生殖卫生,控制性传染因子的蔓延,积极治疗和控制某些炎症感染,开展健康促进和健康教育,不断提高医务人员和公众对预防和发现癌症的认识水平,开展乳腺癌、宫颈癌和一些常见癌症的筛查和早期发现,以及推广应用适宜姑息治疗措施,改善癌症患者和家庭的生活质量等综合癌症预防和控制策略和措施有关。自1964年美国卫生总监发表“关于吸烟的健康后果报告”以及开展一系列控烟措施以来,美国成年人吸烟率从1964年的45%降至2001年的23%。由于认识到吸烟对健康有害,举国开展了控烟的公共卫生运动,结果改变了人们的社会认知态度和行为规范,开始吸烟的人数比例减少,戒烟人数比例增加,暴露于“二手烟”的人数比例降低,人群中现在吸烟人数比以前吸烟人数大大减少。与此同时,国家也采取有力措施帮助国民改进饮食习惯和行为,大力推广每日摄取5份水果青菜运动。1999—2000年居民每日摄取青菜和水果已达4. 7份,以水果为主。最近更提出每日5~9份的更高的要求。一级预防的另一个成就是,流行病学研究证明,体力活动能降低结直肠癌以及乳腺癌、前列腺癌和内膜癌的发病危险。但成年人业余时间缺乏体力活动的比例仍高达38%,下降不大。许多人已认识到避免太阳光辐射的意义。2000年美国居民户外活动时有60%的人使用防晒油,穿防护服或寻找遮荫。化学预防研究也取得了显著进展。研究发现服用三苯氧胺可使高风险妇女侵袭性乳腺癌减少49%,成为首个获得美国FDA批准的癌症预防药物。另一种雌激素受体调节药雷洛昔芬(raloxifene,原本用于骨质疏松症的治疗),最近被发现在预防乳腺癌发生方面与三苯氧胺同样有效,而副作用较小。用于前列腺癌预防的化学预防药非那雄胺,已被证明可使前列腺癌高危人群的风险降低25%,第二代药物度他雄胺效果相同,但副作用较低,均已获食品和药品管理局批准用于前列腺肥大和前列腺癌的人群预防。此外,美国所开展的行为医学研究,大大提高了人群宫颈癌和乳腺癌筛查的效果。使用巴氏涂片筛检宫颈癌的比例显著增加,例如过去3年期间,年龄25岁以上妇女做过筛检的比例近82%,宫颈癌的死亡率已从1969年的7. 7/10万降到2000年的2. 8/10万。与此同时,乳房X线照相术在美国已被广泛用于乳腺癌的人群筛检,至今开展的统计研究表明,该技术可降低年龄50岁以上妇女乳腺癌死亡率约30%。根据斯旺(Swan)等(2003)统计,2000年在40岁以上妇女中,已有超过70%的人报告过去2年曾做过乳房X线照相检查,比1987年增加2倍以上,结果随着乳房X线照相筛查率的增加,乳腺癌死亡率已经逐年下降。对癌症幸存者所做的社会心理和行为干预研究也显示,患者的痛苦在减轻,生存质量得到提高,存活时间有所延长。所有这些成绩的取得,与该国癌症预防和控制研究的广泛开展,同时采取适宜措施将这些研究成果,在各级卫生保健系统和社区及时推广是分不开的。特别是肺癌和宫颈癌死亡率的下降,是长期以来采取正确的公共卫生策略,积极成功执行相应的行为和社会干预措施的结果。除了美国以外,欧洲和全球许多发达国家癌症的预防和控制事业也取得了明显的成效,21世纪开始,大多数常见癌症的发病和死亡率正在逐年下降。和发达国家一样,我国河南林县食管癌高发区、江苏启东肝癌高发区、云南宣威肺癌高发区和江西靖安县宫颈癌高发区开展的肿瘤综合防治工作,通过实施有效的三级预防和控制策略及措施,也取得了明显降低常见癌症发病和死亡率的初步成就,表明只要策略和措施得当,癌症对人民健康的威胁和危害是可以预防和控制的。预防肿瘤学在人类与癌症的搏斗中无疑将发挥愈来愈关键的作用。

20世纪80年代,世界卫生组织开始制定和推广癌症预防和控制计划。1989年欧洲建立癌登记网络(ENCR),1994年美国建立国家癌症登记计划(NPCR),1990年美国国会通过乳腺癌和宫颈癌死亡预防法案,经总统签署成为法律,组建了美国唯一的全国范围的有组织的癌症筛查计划:国家乳腺癌和宫颈癌早期发现计划。1991年环境致癌物与DNA损伤之间有关的证据被确立,即太阳辐射可使皮肤细胞肿瘤抑制基因发生改变;黄曲霉毒素(一种霉菌毒物)或乙型肝炎病毒引起肝细胞突变;香烟中的化合物激活基因,使肺细胞对具有引发癌症性质的化合物的抵抗能力变得脆弱。2000年全球签署巴黎抗癌宪章,由纳米比亚人利伯天那•阿马蒂拉(libertina amathila)主持的第53届世界卫生大会,签署“非传染病(NCD)预防和控制全球策略”,提出了监视、预防和管理非传染病的主要目标,特别强调具有共同危险因素和决定因素的非传染病,即心血管病、癌症、糖尿病和慢性呼吸病的预防和控制策略。2001年卢森堡开始举行国际儿童癌症日,其目的在于促进全球对癌症的认识和了解,预防和根治每年约25万新发儿童癌症的危害。2002年第一个儿童日得到全世界30个国家的支持。2005年第58届世界卫生大会通过决议,敦促世界卫生组织及其成员国采取紧急行动预防和控制癌症。2006年世界卫生组织提出了全球抗癌行动计划,极大地增强和推动了各国政府开展癌症预防和控制活动的信心和积极性。2011年9 月19至20日,全球领导人在纽约联合国大会慢性非传染性疾病高级别会议上相聚,讨论如何应对日益严重的慢性非传染性疾病的威胁,发表了关于预防和控制慢性非传染性疾病问题的政治宣言,为遏制包括癌症在内的慢性非传染性疾病的发展态势提供了新动力。2012年国际癌症研究机构主任威尔特(Christopher Paul Wild)在美国国家癌症研究所杂志上发表评论,就联合国召开慢性非传染性疾病高峰会后,对癌症研究何去何从提出了自己的新看法,认为癌症与其他慢性非传染性疾病不同,必须根据其地理分布特点,以及病因学和病理学的多样性,采取更加有效和有针对性的预防和控制策略和措施,才能加快全球癌症控制的步伐。2013年第66届世界卫生大会通过了世卫组织2013—2020年预防和控制非传染性疾病行动计划。计划要求到2025年前降低30~70岁人群心血管病,癌症,糖尿病和慢性呼吸系统疾病引起死亡的25%。这些建议和措施无疑对全球癌症的预防和控制的方向和重点的确定都将产生深远的影响。

附:预防肿瘤学历史发展的重大事件

续表

续表

续表

(黎钧耀 王陇德)

参考文献

[1]美国国立癌症研究所(USNCI).美国抗癌一百年大事记(中英文对照版).郭仁宏,译.[2014-05-26]http:/ /www3. cancer. gov/admin/gab/100%20Years. pdf.

[2]悉达多•穆克吉.众病之王:癌症传.李虎,译.北京:中信出版社,2013.

[3]黛芙拉•戴维斯.真相叁:一场错误的抗癌战争.庄胜雄,译.北京:东方出版社,2010.

[4]World Cancer Research Fund,American Institute for Cancer Research.食物、营养与癌症预防.陈君石,闻芝梅,主译.上海:上海医科大学出版社,1997.

[5]World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research.食物、营养、身体活动和癌症预防.陈君石,译.北京:中国协和医科大学出版社,2008.

[6]黄淑文,郭继志.美国癌症预防与控制中的行为研究进展.医学与社会,1999,12(1):36-38.

[7]黎钧耀.国内外癌症预防对策和措施研究进展.中华医学会1985年第二届全国肿瘤学术会议汇编.天津:1985,1-17.

[8]黎钧耀.解密我国癌症归因,为防控策略导航.中国医学论坛报.肿瘤B6,2012-07-26.

[9]世界卫生组织.世界卫生组织烟草控制框架公约.世界卫生组织,瑞士日内瓦:世界卫生组织,2003.

[10]世界卫生组织.关于身体活动有益健康的全球倡议.世界卫生组织,瑞士日内瓦,2010.

[11]黎钧耀.癌症的营养干预研究.化学进展,2013,25(9):1462-1479.

[12]世界卫生组织. MPOWET扭转烟草流行系列政策.瑞士日内瓦. 2008.

[13]杨文献.中国林州市食管癌高发区人群病因学预防效果观察.中国肿瘤,2008,17(7):548-552.

[14]Byers,T. et al. A midpoint assessment of the American Cancer Society challenge goal to halve the U. S. cancer mortality rates between the years 1990 and 2015. Cancer,2006,107,396-405.

[15]Cancer Council of Victoria. Timeline-cancer through history. The Cancer Council Victoria 2001. http:/ / www. cancervic. org. au/cancer1/students/cancer_history. htm.

[16]Chang MH,You SL,Chen CJ,et al. Decreased incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccines:a 20-year follow-up study. JNCI,2009,101:1348-1355.

[17]Chang MH,You SL,Lai MS,et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. N Engl J Med,1997,336:1855-9.

[18]Chiang CJ,Yang YW,You SL,et al. Thirty-year outcomes of the national Hepatitis B immunization program in Taiwan. JAMA,2013,310(9):974-976.

[19]Devita VT Jr,Rosenberg SA. Two hundred years of cancer research. N Engl J Med,2012,366(23):2207-2214.

[20]Hajdu SI,Darvishian F. A note from history:landmarks in history of cancer,part 5. Cancer,2013,119 (8):1450-66.

[21]Hajdu SI,Vadmal M. A note from history:Landmarks in history of cancer,Part 6. Cancer,2013,119 (23):4058-82.

[22]Hajdu SI. A note from history:landmarks in history of cancer,part 1. Cancer 117(5):1097-102,2011;part 2. Cancer 117(12):2811-20,2011;part 3. Cancer 118:1155-1168,2012;part 4. Cancer 118 (20):4914-28,2012. http:/ /cra. nci. nih. gov/2 _ accomplishments/1900s-1930s. htm Institute Jules Bordet:The History of Cancer. Accessed on June 8,2012 at:www. bordet. be/en/presentation/history/ cancer_e/cancer1. htm.

[23]Jemal A,Thun MJ,Ries LA,et al. Annual report to the nation on the status of cancer,1975-2005,featuring trends in lung cancer,tobacco use,and tobacco control. J Natl Cancer Inst 100. 2008,1672-1694.

[24]Jemal A,Ward E,Thun M. Declining death rates reflect progress against cancer. PLoS ONE,2010,5 (3):e9584.

[25]Kensler TW,Roebuck BD,Wogan GN,et al. Aflatoxin:a 50-year odyssey of mechanistic and translational toxicology. Toxicol Sci,2011,120 Suppl 1:S28-48.

[26]Lippman SM and Hawk ET. Cancer Prevention:From 1727 to milestones of the past 100 years. Cancer Res,2009,69:5269-5284.

[27]Lippman SM. Cancer prevention research:back to the future. Cancer Prev Res,2009,2:503-513.

[28]Lyons AS,Petrucelli RJ. Medicine:An Illustrated History. New York:Harry N. Abrams Publishers;1978.

[29]Mackay J,Jemal A,Lee NC,Parkin DM. The history of cancer. The Cancer Atlas,1st ed. American Cancer Society,2006.

[30]Mukherjee,S. The emperor of all maladies:A biography of cancer. New York:Scribner;2010.

[31]National Cancer Institute. Cohort consortium. National Cancer Institute http:/ /epi. grants. cancer. gov/Consortia/cohort. html. 2009.

[32]Rochester PW,Townsend JS,Given L,et al. Comprehensive cancer control:progress and accomplishments. Cancer Causes Control,2010,21(12):1967-77.

[33]Sabichi AL,Demierre MF,Hawk ET,et al. Frontiers in Cancer Prevention Research. Cancer Res,2003,63:5649-5655.

[34]Schiller JT,Lowy DR. Virus infection and human cancer:an overview. Recent Results. Cancer Res,2014,193:1-10.

[35]Schottenfeld D and Beebe-Dimmer J. Alleviating the Burden of Cancer:A Perspective on Advances,Challenges,and Future Directions. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2006,15(11):2049-2055.

[36]Siegel AB. An Ounce of prevention is better than a pound of cure:A patient-centered approach to hepatocellular carcinoma. JCO,2013,31(12):1499-1501.

[37]Sood R,Ho PS,Tornow C and Frey W. Cancer Control P. L. A. N. E. T. Evaluation Final Report. Prepared by WESTAT,Rockville,Maryland:2007.

[38]Sperduto RD,Hu TS,Milton RC,et al. The Linxian cataract studies:two nutrition trials. Archives of Ophthalmology,1993,111:1246-1253.

[39]Stefanek ME,Andrykowski MA,Lerman C,et al. Behavioral Oncology and the War on Cancer:Partnering with Biomedicine. Cancer Res,2009,69:7151-7156.

[40]Straif K,Cohen A,Samet J. Air Pollution and Cancer. IARC Scientific Publication No. 161,IARC:Lyon,2013.

[41]The American Cancer Society. The History of Cancer. http:/ /www. cancer. org/cancer/cancerbasics/thehistoryofcancer/the-history-of-cancer-pdf,2012.

[42]The History of Cancer. Institute Jules Bordet Web site. http:/ /www. bordet. be/en/presentation/history/ cancer_e/cancer1. htm,2010.

[43]Thun MJ,DeLancey JO,Center MM,et al. The global burden of cancer:priorities for prevention. Carcinogenesis,2010,31(1):100-110.

[44]Townsend JS,Richardson LC,Steele CB,et al. Evidence-Based Interventions and Screening Recommendations for Colorectal Cancer in Comprehensive Cancer Control Plans:A Content Analysis. Prev Chronic Dis,2009,6(4):A127.

[45]Tsan YT,Lee CH,WC,et al. Statins and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus infection. JCO,2013,31(12):1514-1521.

[46]UICC. Protection against cancer-causing infections. http:/ /www. uicc. org/sites/main/files/private/ UICC%20Report%202010_EN_complete. pdf,2010.

[47]Visvanathan K,Hurley P,Bantug E,et al. Use of pharmacologic interventions for breast cancer risk reduction:American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol,2013,31:2942-2962.

[48]Wasserthel-Smoller S,McGinn AP,Budrys N,et al. Multivitamin and mineral use and breast cancer mortality in older women with invasive breast cancer in the women's health initiative. Breast Cancer Res Treat,2013,141:495-505.

[49]Weinstein IB and http:/ /cancerres. aacrjournals. org/content/68/17/6861. full-target-2 Case K. The History of Cancer Research:Introducing an AACR Centennial Series. Cancer Res. 2008,68:6861-6862.

[50]WHO. National cancer control programmes. policies and managerial guidelines. -2nd ed. Geneva,2002.

[51]World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Food,Nutrition,Physical Activity,and the Prevention of Cancer:A Global Perspective. Washington,DC:American Institute for Cancer Research,2007.

[52]World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Policy and Action for Cancer Prevention. Food,Nutrition,Physical Activity:a Global Perspective. World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research,London,UK,2009.

[53]World Health Organization. Diet and physical activity:a public health priority. http:/ /www. who. int/dietphysicalactivity/en,2010.

[54]World Health Organization. Global strategy on diet,physical activity and health. http:/ /www. who. int/dietphysicalactivity/strategy/eb11344/strategy_english_web. pdf,2008.

[55]World Health Organization. Obesity and overweight. http:/ /www. who. int/mediacentre/factsheets/fs311/ en/index. html,2016.

[56]World Health Organization. Physical inactivity:a global public health problem. http:/ /www. who. int/dietphysicalactivity/factsheet_inactivity/en/index. html,2010.

[57]World Health Organization. Promoting fruit and vegetable consumption around the world. http:/ /www. who. int/dietphysicalactivity/fruit/en/index. html,2010.

[58]World Health Organization. Social determinants of health. http:/ /www. who. int/social_determinants/ en/,2009.

[59]Young RC,Wilson CM. Cancer Prevention:Past,Present,and Future. Clinical Cancer Research,2002,8:11-16. 6sNxo04f14dCBndaCMJUkD0dFPCTkLVxB+1leESYXg40y2olFGbxkHWv5krc+Krf

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