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手足口病可由多种肠道病毒血清型引起，但最主要的病原体为EV71和CoxA16，均归为人肠道病毒A型，基因组为单股正链RNA，长约7405 bp，仅有1个开放阅读框，编码4个结构蛋白（VP1、VP2、VP3和VP4）和7个非结构蛋白 ［2］ 。EV71引起的症状较重，而CoxA16引起的手足口病症状相对于EV71要轻，重症和死亡患者较少。另一部分如埃可病毒则归为人肠道病毒B型，还未发现肠道病毒D型与手足口病相关的报道。
偶尔也有CoxA6或CoxA10引起的手足口病暴发报道。例如，2008年新加坡的手足口病暴发中，CoxA6和CoxA10的检出率为35. 3% ［3］ 。2008年芬兰，CoxA6和CoxA10的检出率分别高达71%和28%，2010年法国，检出率分别高达28%和39. 9% ［4，5］ 。2010年中国台湾也有CoxA6引起的手足口病暴发 ［6］ 。然而，系统进化树很少分析这两种病毒。CoxA6和CoxA10的高检出率，暗示了这两种病原在手足口病中的重要性。此外，2008年甘肃的手足口病流行中，除了EV71和CoxA16病毒，还分离到CoxA4病毒 ［7］ 。
Xu等通过对2010年5月至2011年4月间上海复旦大学附属医院的手足口病住院病人中收集的粪便样本进行检测，发现由EV71、CoxA10、CoxA6、CoxA16、CoxA12、CoxA4、Cox-A14、ECHO6和HEV-C等多种病原体组成 ［8］ ，与中国其他地区、韩国和新加坡报道类似 ［9，10］ 。同时，通过基因库中的序列比对分析，发现上海的CoxA6株与日本、中国台湾和其他地区的分离株紧密相关。上海的CoxA6株属于两个进化簇，伴有高的核酸同源性，然而所有的CoxA10株与中国山东省和云南省的分离株紧密相关。
CoxA4和CoxA12在引起手足口病发病中虽然不占主要地位，但也是引起手足口病的病原。2006—2008年间，CoxA4引起中国台湾的学前教育孩子高的感染率，然而只有1例Cox-A4感染在2009年的韩国报道 ［11］ 。2008—2009年，中国其他地区也有零星的关于CoxA12引起的手足口病病例发生 ［9，12］ 。值得一提的是，感染CoxA12的病人的发病年龄往往是最小的，比其他非EV71感染更有可能引起并发症的发生。
此外，也有关于埃可病毒、新型肠道病毒和部分柯萨奇病毒的不同型别的报道。1997年马来西亚手足口病暴发中同时检出了ECHO1病毒和CoxA9病毒 ［13］ 。2000年，马来西亚大学医学中心在马来西亚半岛的手足口病暴发中分离到ECHO7 ［14］ 。2002年日本首次在山形县分离到ECHO13 ［15］ 。ECHO19引起2003年山东省泰安市发生肠道病毒感染暴发，表现为手足口病症状，同时还分离到ECHO29、ECHO9等多种型别 ［16］ 。2008年，施海晶等 ［17］ 发现重症病例也可由阜阳CoxB3变异株引起。2009年，中国山东省临沂市手足口病流行期间，对患者进行肠道病毒筛查中，发现近20%的患者咽拭子为CoxB5阳性，检出率超过了Cox-A16，仅次于EV71，这说明CoxB5可能会成为手足口病的另一主要病原 ［18］ 。这些病毒相对于肠道病毒CoxA16和EV71引起的手足口病数量要少，还不是主要病原，但也应引起重视，很多重症病例也可以从这些病原进行解释。