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肺和人体内其他器官一样，通过自我调节或全身系统协调维持自身内环境稳定，比如胃通过抑制胃酸分泌过多的屏障，使分泌的胃酸不至于损伤胃黏膜。同样，肺也有一个保护机制。有研究表明，肺部存在着一个氧化／抗氧化系统，细胞毒药物通过破坏氧化／抗氧化系统，造成肺损伤。此外，人体内还存在着免疫系统、基底膜修复系统、蛋白分解系统，细胞毒药物可通过打乱上述系统的平衡，造成肺损伤。
药物性肺损伤不仅与药物的种类有关，还与药物服用时间的长短、累积剂量以及患者年龄，既往是否接受过放疗、化疗及其他细胞毒药物治疗有关。这些因素有协同作用，危险因素越多，越容易引起肺损伤。
药物引起肺损伤可能的发生机制主要有4种：①氧化剂损伤，如慢性呋喃妥因吸收导致；②细胞毒性药物对肺泡毛细血管内皮细胞直接造成细胞毒损害，氧化剂可能会加重这种损害；③药物引起细胞内磷脂沉积，如胺碘酮等；④药物性免疫介导损伤，如盐酸肼屈嗪（肼苯达嗪）可引起药物性血管炎或药物性系统性红斑狼疮。
这些损伤包括肺组织细胞直接损害和变态反应（或免疫反应）所致非细胞损害两种类型。细胞损害是由于药物直接损害肺泡上皮细胞、气管上皮细胞和肺泡毛细血管而发生炎症，肺因间质炎症而进展为肺纤维化。这种损害与药物浓度有关，并且呈不可逆性，常见于抗癌药、免疫抑制剂和干扰素等。而变态反应性损害则是免疫细胞激活所致，药物作为半抗原或抗原样物质而发挥作用，表现为Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型变态反应。
事实上，由于多种因素和不同机制之间的相互作用，药物性肺损伤的发生机制异常复杂，常难以确定其发生的具体机制。
动物试验证实，肺脏能灭活许多血管活性物质，如5－羟色胺、前列腺素F、前列腺素E、缓激肽、乙酰胆碱等；还可以浓集某些药物，如普萘洛尔、丙米嗪和美沙酮等。因此，发生药物性肺损伤可能与以下因素有关：①肺组织对药物的摄取；②肺循环血流缓慢，同时肺血管存在分流，影响药物在肺组织中的代谢灭活，使药物在肺组织中摄取增加。药物在肺组织的高浓度摄取及其活性代谢产物都可导致肺组织局部毒性反应，造成肺损伤。
同时，肺也是药物治疗发生急、慢性变态反应的场所。许多学者认为，药物变态反应性肺损伤，大致有三种基本形式：①在药物抗原－抗体反应中，肺组织本身作为系统性免疫受损的一部分而受损伤；②具有抗原决定簇的药物或其降解物，作为半抗原与肺组织的某一成分以共价键结合，形成完全抗原，从而遭受相应抗体或致敏淋巴细胞攻击；③少数高分子量蛋白药物本身即是完全抗原，可直接致敏肺组织，招致免疫性攻击。由此可见，变态反应在药物性肺炎的发病机制中也起重要作用。