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唐朝后期活动在今陕、甘、宁的党项族，北宋初年在首领李继迁的率领下与宋朝对抗。1002年，李继迁攻下灵州，称西平府，迁都于此。1004年，李继迁卒，子德明即位，与宋议和，并把目标转向河西走廊。1028年，攻占甘州，灭甘州回鹘政权。1030年，瓜州王以千骑降
。1036年，西夏攻占沙州
。但开始时党项对沙州的统治较弱，据《宋会要》瓜沙二州条记载，归义军仍入宋朝贡了七次，最晚一次是皇祐四年（1052）十月
，莫高窟第444窟也有“庆历六年（1046）”的北宋年号题记
，说明敦煌归义军政权或许还在西夏的控制下继续存在。
1038年，李元昊称帝，建大夏国，史称西夏。大概在1052年以后，西夏加强了对所占领的瓜沙二州的直接控制。莫高窟最早的西夏纪年，是在1070年（天赐礼盛国庆元年），也是写在第444窟的题记
。同是在1070年所写的西夏文《瓜州审判案》，表明西夏对当地的统治情况
。为了和北宋争战，西夏曾迁徙敦煌民众向东，使敦煌受到削弱。
蒙古兴起后，出征西夏。1205年曾侵扰瓜沙地区。1224年，蒙古骑兵围攻沙州半年，敦煌势蹙。到1227年3月，敦煌终于为蒙古汗国占领。同年6月，西夏被蒙古灭亡。蒙古占领敦煌后，将其划入八都大王的封地
。
1271年元朝建立后不久，马可波罗曾经过沙州。元朝于1277年重设沙州，隶肃州，归元朝中央政府管辖，授当地百姓田种、农具。1280年，沙州升格为路，设总管府，统瓜、沙二州
。同年，又遣汉军屯田沙州。敦煌成为元朝与西北藩王斗争的重要基地。但蒙古汗国的中心在和林，元朝则立都北京，其西向的交通干道已不通过敦煌，使敦煌失去了重要的地理上的优势。1291—1292年，元朝移瓜、沙州居民入肃州
，敦煌的地位更不如前。
1368年明朝建立。1372年，明将冯胜经略河西，取得初步胜利，但敦煌仍为元朝残部所守。为防蒙古东进，冯胜在肃州西七十里处建嘉峪关，成为明朝西部的边关，敦煌被弃置关外。1391年，明朝进兵哈密，沙州蒙古王子归顺明朝。1404年，明朝设沙州卫，仍以蒙古后裔统辖。1446年，沙州内乱，明将任礼率军入沙州，把沙州卫属下二百余户，一千二百三十余人迁入关内，沙州仍由蒙古后裔占据。以后吐鲁番势力强大，于1515年进攻沙州蒙古，1528年沙州为吐鲁番占领。明朝在1524年闭嘉峪关，又在1529年放弃哈密。敦煌从明朝初年开始已成为牧区，至此尤甚。
1644年明亡，清兵入关，定都北京。康熙时平定新疆。1723年在敦煌设沙州所。1725年升格为卫，并迁2400余户来此屯田。沙州旧城为水冲毁，在东面筑新城（即今城址）。1760年，改沙州卫为敦煌县，隶安肃道。敦煌在清朝时略有恢复，但没有太大起色。道光十一年（1831）所刊《敦煌县志》
，描述了清代敦煌的面貌。