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577年北周灭北齐，581年杨坚废周建立隋朝，是为隋文帝。589年，隋灭陈，统一中国，为敦煌的兴盛打下了基础。仁寿元年（601），隋文帝令天下各州建舍利塔，供养佛舍利，瓜州也在莫高窟的崇教寺起塔供养
。敦煌出土过一些隋朝皇室成员的写经
，表明隋朝对敦煌的控制和影响已经日渐增强。但由于南北朝时期敦煌的衰落，虽经北朝末年东阳王、建平公等人的经营，至隋朝尚不能与河西其他州相比，所以隋炀帝让裴矩经营西域的主要基地是在张掖
。然而，敦煌的进步，可以从隋朝时期莫高窟建造了大批石窟中反映出来。可惜隋炀帝的暴政引起全国的反抗，使隋朝成为一个短命的朝代。大业十三年（617），李轨在武威举兵，自称凉王，控制河西。李唐在长安立足后，利用凉州粟特安氏的势力，于武德二年（619），从内部搞垮了李轨政权，把河西纳入自己的版图。
唐初，敦煌地区并不稳定。武德三年（620），瓜州刺史贺拔行威举兵反唐。五年（622），瓜州土豪王干斩贺拔行威降唐。唐改瓜州为西沙州，治敦煌，而在常乐县置瓜州。六年（623），当地人张护、李通叛唐，拥立别驾窦伏明为主，被唐瓜州长史赵孝伦击败，窦伏明降唐。至此，敦煌地区的动乱基本平息。但敦煌以西、以北地区，都是取代柔然而控制漠北和西域的突厥汗国的势力范围，以南则是吐谷浑的地盘，所以武德末、贞观初，唐朝关闭西北关津，“禁约百姓，不许出蕃”，玄奘在贞观元年（627）西行求法，是从瓜州、敦煌间偷渡出去的
。
贞观四年（630），唐朝出兵漠北，消灭了东突厥汗国，东突厥所控制的伊吾，也在首领石万年的率领下归降唐朝，立为伊州。九年（635），唐朝又出兵青海，击败吐谷浑，使河西走廊不再受外部的干扰，步入稳步发展的轨道。贞观七年，去“西”字，敦煌正式名为沙州。贞观十四年（640），唐太宗以吐鲁番的高昌王国阻隔丝路北道经焉耆、高昌到敦煌的道路为由，出兵高昌，灭掉持续存在了一百三十九年的麴氏高昌王国，在高昌设西州，在天山北的今新疆吉木萨尔一带设庭州，行政建置均与内地州县相同，又在西州交河县设安西都护府，以控制西域。这是唐朝进军西域的重要一步，据记载唐灭高昌的《大唐左屯卫将军姜行本纪功碑》，率领骁雄鼓行而前的诸将领中，第一位就是“沙州刺史上柱国望都县开国侯刘德敏”，而碑文的作者则是“瓜州司法参军河内司马太真”
，表明敦煌、常乐的文武官员和士兵参加了这次重要的战役，敦煌又一次成为中原王朝进军西域的物资和兵员供应基地。贞观十八年（644），唐朝出兵讨焉耆。二十二年（648），进击龟兹。但由于唐太宗的去世，高宗永徽二年（651）正月，西突厥阿史那贺鲁举兵反叛，唐朝进军西域的步伐暂时受阻。经过反复争夺，唐朝最终在显庆二年（657）打败阿史那贺鲁，西域的宗主权从西突厥的手中转移到唐朝手中。显庆三年（658）五月，唐朝迁安西都护府于龟兹，并设立龟兹、于阗、焉耆、疏勒四镇，镇守西域广大地区
。自龙朔二年（662）始，青藏高原吐蕃王国的军队进入西域，与西突厥余部联合，和唐朝争夺西域的控制权。咸亨元年（670），吐蕃攻占西域十八州，唐朝一度罢安西四镇。不久，唐朝陆续收复失地，到上元二年（675），四镇基本恢复。为了加强西域的镇防能力，特别是针对南面吐蕃的威胁，唐朝在上元二、三年（675—676），把丝路南道上的两个重镇——典合城和且末城，改称石城镇和播仙镇，并划归沙州直接管辖。这样做的目的是加强南道的军事镇守能力，同时也标志着敦煌实力的上升，以及敦煌在唐朝经营西域方面所发挥的重要作用。编订于此后不久的《沙州图经》卷五，有关于石城镇和播仙镇的详细记录，反映了沙州对两镇的控制实况
。上元以后，唐朝和吐蕃在西域的争夺仍持续不断。仪凤年间（676—679），吐蕃再次攻占安西四镇。调露元年（679）裴行俭收复西域失地，重立四镇，以碎叶代焉耆，切断吐蕃与西突厥余部的联合。武周初，东突厥复兴，侵扰唐朝。吐蕃乘机进攻安西四镇，唐朝不支，于垂拱二年（686）放弃四镇。长寿元年（692），王孝杰率军收复四镇
，并发汉兵三万人镇守，大大增强了唐朝在西域的战斗力。从此以后，直到8世纪末的一百年间，安西四镇的建制没有再动摇，西域基本在唐朝统治之下。在唐朝用兵西域和镇守西域的过程中，不少沙州将士奔赴前线。《沙州都督府图经》卷三“张芝墨池”条（图3），记有开元二年（714）任“游击将军、守右玉钤卫西州蒲昌府折冲都尉、摄本卫中郎将、充于阗录（镇）守使、敦煌郡开国公”的张怀福
，就是任职西州蒲昌府而镇守于阗镇的敦煌人。据敦煌写本P.2625《敦煌名族志》，任职西域的敦煌人还有“游击将军上柱国西州岸头府果毅都尉张端”、“正议大夫北庭副大都护瀚海军使兼营田支度等使上柱国”阴嗣监、“昭武校尉庭州咸水镇将上柱国”阴嗣宗、“壮武将军行西州岸头府折冲兼充豆卢军副使”阴守忠等
。沙州和西州同属唐朝经营西域的基地，两地之间的官员迁转十分频繁，与上述敦煌人任职西州相反，也有一些高昌人任职沙州，如阿斯塔那239号墓所出《唐西州高昌县成默仁诵经功德疏》记：“西州高昌县安西乡成默仁，前任别敕授焉耆都督府录事。去景龙四年（710）二月廿七日，制改授沙州寿昌县令。”
正是因为两地官员的任职关系，所以我们在敦煌文书中常常发现有原本是吐鲁番的文书，而吐鲁番墓葬中也出土有不少敦煌文书。随着唐朝的府兵制向募兵制的转化，武周时在沙州设立了豆卢军。景云二年（711），唐朝分陇右道，设河西道，并置河西节度使，治凉州，统辖河西地区的军政。天宝元年（742），河西节度使有兵7.3万人，战马1.94万匹，兵力居全国第三，而战马则为全国总数的四分之一
。
唐朝前期的敦煌，在全国统一、国力蒸蒸日上的大环境下，也得到了充分发展。沙州下辖敦煌、寿昌二县（寿昌有时废置），共十三乡，唐朝的均田、籍帐制度贯彻到每个乡里，在严格的律令制管理体制下，敦煌井然有序，生产得以稳步发展。水渠灌溉系统比以前更加完善，围绕敦煌城四周，就有五支水系、84条干渠、支渠、子渠构成的水利网络。耕地面积不断扩大，从西魏大统十三年（547）计帐所见的狭乡，变成唐朝敦煌户籍所见的宽乡。粮食产量不断增长，商品经济也走向繁荣。在敦煌的市场上，有中原来的丝绸、瓷器，有西域的玉石、珍宝，有北方的驼马、毛织品，也有当地出产的五谷。《资治通鉴》卷二一六说，天宝年间，“自〔长安〕开远门西尽唐境万二千里，闾阎相望，桑麻翳野，天下称富庶者无如陇右”。这里的陇右，是包括敦煌在内的。天宝时（742—755），沙州有户6395，口32234
，达到了前秦以来的又一个高峰。
图3 P.2005《沙州图经》卷三
天宝十四载（755），安禄山叛乱爆发，驻守河西的唐军劲旅都前往中原靖难，吐蕃乘机从青海北上，进攻唐朝领地，先是占领了陇右，切断了河西与唐朝的联系，继而在代宗广德二年（764）攻占凉州，河西节度使杨志烈被迫西奔甘州。永泰二年（766），吐蕃进而攻陷甘州、肃州，继任河西节度使杨休明退守沙州。大历十一年（776），吐蕃攻陷瓜州，进围沙州。敦煌军民在阎朝的率领下，艰苦抵抗，经过十年的奋战，到贞元二年（786）时
，已经弹尽粮绝，在吐蕃答应“勿徙他境”的条件下，“寻盟而降”。敦煌从此进入吐蕃统治的时代。