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总督之设，始于明代。明正统六年（1441）正月，朝廷出兵云南麓川，镇压思任发叛乱，以兵部尚书王骥总督军务，此为设总督之始。
此后，景泰元年（1450），都御史侯琎、王来相继总督湖广、贵州军务，讨伐贵州叛苗韦同烈。
此时之总督，均因事而设，事平即罢，属临时特遣，未成定制。总督之设成为定制，则始于两广总督的定设。
景泰三年（1452），广西浔、梧一带瑶民作乱，广东总兵董兴与广西总兵武毅相互推诿，镇压不力。兵部尚书于谦将其撤换，代之以翁信、陈旺，并建议派遣朝中一名有威望的大臣前往总督军务。于是，朝廷任命太子太保兼左都御史王翱总督两广军务。
此为两广总督设立之始。两广总督的设立解决了两广军务不统一的问题，对于平定当时此起彼伏的瑶民叛乱起了重要作用。景泰四年（1453）四月，朝廷召王翱回京，副都御史马昂接任两广总督。
明英宗复辟后的天顺年间（1457—1464），两广总督被裁撤，而以右佥都御史叶盛巡抚两广。
相对于总督而言，巡抚职权更轻，调度两广兵马已属吃力。天顺六年（1462）十二月，朝廷令叶盛专一巡抚广东，升监察御史吴祯为佥都御史，巡抚广西，两广又各自为政。
因无统一调度，两广官兵不能相互应援，镇压叛乱时显得力不从心，官员为邀功，只得杀降以奏捷。
两广地区的“蛮贼”又日益猖獗，屡次攻克卫所、州县，甚至一度攻破梧州府城。
显然，裁撤总督，两广又分设巡抚是失策的。为纠正失误，天顺八年（1464）八月，刚继位的成化皇帝命广西巡抚吴祯提督两广军务
，重新统一调度两广军务。成化元年（1465），朝廷欲大举征讨广西大藤峡“蛮贼”，令赵辅佩征夷将军印，充总兵官，升才能出众的浙江布政司左参政韩雍为都察院左佥都御史，提督两广军务，前往广西平“贼”，而改任吴祯提督广西军务兼理巡抚。
成化二年（1466）三月，韩雍平定大藤峡瑶乱；六月，朝廷以两广贼寇平，令赵辅等班师回朝，而以韩雍提督两广军务兼理巡抚，留镇两广，“抚剿残贼”。
成化四年（1468）三月，韩雍奏称“两广地方广阔，军民事繁，一人不能遍历，乞各增文职大臣一员分理巡抚，仍命文武重臣各一员，专在两广接界梧州府驻劄，提督军务，总制军马”，朝廷遂命韩雍解除兼理巡抚，专一提督两广军务，另命“广东左布政使陈濂为都察院右副都御史，巡抚广东，福建按察使张鹏为左佥都御史巡抚广西”。
次年，韩雍因丁忧离任，两广提督亦罢，结果“两广贼势复张”。于是，巡按御史龚晟、按察司佥事陶鲁等建言：两广互为唇齿，而军政分而为二，故盗贼难灭。宜在两广之中的梧州设立总府，命大臣一人提督两广军务兼理巡抚，“兼制两广，则事统于一而责有所归”。朝廷从其言，于成化五年（1469）十一月下令，起复右副都御史韩雍升右都御史，总督两广军务兼理巡抚，并开设总府于广西梧州。
两广总督重新设立，并以梧州为固定驻地，两广“将官并三司官悉听节制，巡抚不复设”，
总督成为管辖两广地方、抚治军民的大臣。两广总督之设至此成为定制
，相沿至清末。这标志着明清时期一个非常重要的官制——总督制度的正式形成。