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袁政府派兵南下，首先注意南京、江西两路兵马。李烈钧已被团团围住，援军也被北军截断。第一军军长段芝贵和总司令李纯步步紧逼，水陆各军同时进攻，旅长马继增、鲍贵卿等奉段芝贵的派遣，分道攻击。马军从新港一带率兵猛进，连夺要隘，占领灰山。湖口西炮台忙开炮轰击马军，马军仗着锐气直扑炮台，前仆后继。外面，又有军舰连放巨炮，终将炮台轰破。守台的李军死的死，逃的逃。西炮台随即被马军占领。鲍军由海军掩护，至湖口东岸与李烈钧部众激战，大获全胜，又乘势占领了东炮台。李烈钧势单力薄，只好放弃湖口，乘舟逃走。湖口一带，完全归入北军。袁总统立即发犒赏银十万元，交段芝贵论功行赏。
陈其美在上海宣布独立后，便在上海南市设一总司令部办事机关，所有旧部人员陆续到来，分任职务。同时，总司令部四处发出通告，大意是“起兵讨袁，义不容辞。各营应约束军队，严查匪类，保护在沪商民”。另颁六言告诫，申定斩首等法律。大多数市民为了逃避战火，纷纷搬入外国租界。吴淞炮台官姜文舟受陈怂恿，宣布独立。并且划定战线，照会外国领事，一切军舰、商舶不得在战线内停泊，任何人不得入战线以内。上海城内各公署无兵无饷，没人敢反抗陈其美，只好随声附和。
唯独驻守制造局的郑汝成和海军各舰，不受陈其美怂恿。郑汝成恐生变数，将局中原有的巡警卫队都派遣出去，只管制南来的北军。陈其美听到这个消息，料他是个好手，不便轻敌，于是决定出三万金给北军，只希望他出让制造局。陈其美的手下李平书与郑汝成相识，便勇担说客的重任，并邀王一亭同去制造局见郑汝成，劝他说：“北军兵单孤立，南军四路合围，眼见这制造局要被南军夺去。平书为息战安民起见，已与陈其美商洽，愿馈赠北军三万金为酬金，只劝北军北返。”说至这里，猛听得一声呵斥：“我郑汝成奉大总统命令来守此局，你奉何人命令敢来逐我出境？我若不念旧交，早就将你的头颅枭示局门为叛党鉴。混账东西，快给我滚出去！”李、王两人碰了这个大钉子，不禁面红耳赤，仓皇退出，返报陈其美。于是，陈决意开战，调集南军，专攻制造局。碰巧，驻南京福字营司令刘福彪，带领自己的敢死队到上海，要求担任攻打制造局的先锋。陈其美立即将其编制为冲锋队。镇江军、上海军和驻防枫泾的浙江军也一股脑儿凑拢来，约有三四千人。镇、沪两军本无叛志，因黄兴借着程都督名义调拨该军，他们不得不奉命前来。浙江本未独立，所派枫泾防兵，原本是为了防御上海的革命党，不料被陈其美买通，也拨遣一队助攻制造局。再加上松江钮永建军、福字营的敢死队，共计七千五百人。七月二十二日夜间，由总司令陈其美发令，三路同时发起进攻，一攻东局门，一攻后局门，一攻西栅门。
郑汝成分兵堵御，连击不懈。就在两军开战的时候，海军总司令李鼎新遵照之前与郑的约定，向东西两面开炮轰击，东轰镇军，西轰浙军，大半命中。镇、浙两军本无斗志，立即溃散。只有松军、沪军和福字营的敢死队死命冲击，无人退回。天亮之后，北军又运来机关炮、过山炮，两炮一齐开放，松、沪军渐渐不支，只能退回。北军出局追击，因敢死队的炮火过于猛烈，才停住不追。
到了晚上，吴淞炮台官姜文舟，拨调协守炮台的镇江军一营到了上海，由陈其美下令再攻制造局。各军仍然按着老法子，三路并进，连放排枪。北军也不还击，等到敌军逼近，才将枪炮尽行发出，打得南军落花流水，大败而逃。刘福彪义愤填膺，当下收集溃兵，休息数小时，到午后机关大炮运到，再次猛攻制造局。北军开炮还击，刘福彪冒险直进，不料空中落下一弹，穿入他的左臂。刘福彪疼痛难忍，只好逃往医院求治。此时，敢死队只剩了一二百人，无人统辖，都逃窜到北门外。
北门地近法界，安南巡捕奉法总巡命令严行防守，见败军窜入，立即猛放排枪，将他们击回。这些敢死队队员只好转入城内，抢劫了些旧衣物，从南码头跳水逃生。
这一天，一艘海舰抵达上海，上面满载华人，都是铁路工匠模样，上岸后径直进入制造局。原来，这批工匠其实是北军假扮的，目的是为了混过吴淞。制造局得此生力军，气势更加强盛了。淞军司令钮永建接到败报后，立即率部众两千名，直达上海南部。郑汝成得知有淞军前来支援，索性先发制人，立即派精锐五百名出堵淞军。两下相见，自然又是一阵枪炮对轰。双方互有伤亡，但北军是久练劲旅，枪无虚发，淞军渐渐不支，向西退去。北军本打算追袭，忽然又有侦察兵报告说，后面有叛党来攻，才急急退军，撤回西栅。淞军返转身来，又向西栅攻击，北军严行拒守。紧接着，北军背后又响起枪炮声，原来是陈其美从苏州新调来的步兵，大约有一千余人，来夹攻制造局。北军并不与他对抗，只由海军舰上开炮相击，但也不怎么猛烈。苏军大胆前进，直逼局门，不料背后突然传来巨响，回头一望，弹来如雨，不是击着面部，就是击着身上，接连有好几十人中弹身亡。苏军知道中计，赶紧退避。这天晚上，月色无光，苏军前有北军，后有大炮，难免有些惊慌失措，结果逃命时竟发生自相踩踏的事情。西栅门外除了淞江军仍在猛扑外，还来了六十名学生军。大家斗志昂扬，眼看着西栅要攻破了，没想到军舰上一颗炮弹落在学生军中，当场炸死三四十人，其余二十人不寒而栗，只能携枪败逃。
从二十二日晚间开战到二十五日，南军三次进攻制造局，三次失败，死的死，伤的伤，逃的逃，溃不成军。幸亏红十字会慈善为怀，除逃兵外，所有尸骸代为收殓，所有伤兵代为收治，死生总算有个着落。但商民经此激战，却是流离颠沛，魂上九霄了。
陈其美连续接到败报，不得已招集散兵，令其赴吴淞效力。之前，临阵先溃的二十四名逃兵本来已交押地方检察厅，但现在兵力空虚，只好向检察厅索还被押兵士，一起同行。厅长也算懂事，立即下命释放。不料，散兵闯入厅署，持枪威吓，竟将所有讼案缴款和存案物件抢掠一空。该厅所辖的模范监狱里，关押着宋教仁案的要犯应桂馨，现在也趁机联络狱友，起来滋事。狱官吴恪生力难镇慑，只好将应桂馨和那二十四名逃兵一起带出监狱，不料别的案犯也乘势脱逃。城内秩序大乱，巡警也无法拦阻。地方审判厅长索性将看守所中男女人犯一律释放，让他们自行逃生。此时，程德全都督和民政长应德闳驻上海已经一个星期，惊魂未定，又听说国民党人多已失败，于是联名发电作为通告，声讨南军。
程都督通电后，上海绅商已料到陈其美不能成事，于是竭力调停南北两方，要求罢战。并硬请陈司令部迁出南市，移至闸北。陈其美义愤填膺，声称若让他迁移，必将上海城付之一炬。红十字会会长沈敦和是前清时的山西道员，他一意保护商民，人称朔方生佛。众商委托他去与陈其美磋商迁址一事，最后陈勉强答应。正好此时，江阴又派来两千余名援兵，为陈所用。陈又立即下令进攻制造局，并雇用上海流氓和本地车夫，一起协同作战。制造局防范慎严，再加上外面军舰启用了探照灯，炮线测准后，猛击南军。从二十五日半夜起，一直战到天亮，南军没有占到一点儿便宜，反枉送了许多性命。这时，陈其美才死心塌地将总司令部机关迁至闸北。钮永建仍不服输，誓死一战。二十八日，钮号召残军，并聘请日本炮兵，作最后的攻击。这次战役比前四次都要猛烈，不但轰击制造局，连兵舰一起轰击。炮弹指哪儿打哪儿，准度极高，竟把海军巡洋舰击出个窟窿，就是守局的北军也战死不少。北军未免着急，就用八十磅的攻城大炮一阵猛轰，打死钮军无数。流氓全部溃散，钮军渐渐支撑不住，一哄儿散去。上海制造局的战事，这才告终。