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一、目的与要求
(1)掌握混悬剂一般的制备方法。
(2)掌握混悬剂质量评价方法。
二、基础知识与实验原理
混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于液体分散介质所中形成的非均相分散体系。混悬剂中药物的粒度一般在0.5～10 m之间，小的可达0.1 m，大的可达50 m或更大。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系，所用分散介质大多数为水，也可用植物油，微粒在放置过程中会发生沉降。
混悬剂属于液体型制剂，但除了应满足一般液体制剂的要求外，还应有一些其他的质量要求。这些要求有：微粒大小应根据用途不同而不同；微粒沉降较慢，下沉的微粒经振摇能迅速再均匀分散，不应结块；液体的黏度应符合要求，易于倾倒且分配剂量准确；外用混悬型液体制剂应易于涂展在皮肤患处，且不易被擦掉或流失。
混悬剂由于存在动力学的不稳定性，在放置过程中会发生明显的沉降。其沉降速度可用StoK E s定律描述：
式中 V——沉降速度，cm/s;
r——微粒半径，cm;
ρ 1 ，ρ 2 ——微粒和介质密度，g/mL;
η——分散介质的黏度，g/(cm·s)。
根据StoK E s定律，要制备沉降缓慢的混悬液，降低V值的大小，应减小分散微粒的半径；减小微粒与液体介质密度差；增加介质黏度。所以欲制备稳定的混悬剂，应先将药物粉碎或研细，并加入助悬剂以增加黏度，降低沉降速度，这些助悬剂的加入也有利于减小微粒与液体介质之间的密度差。
混悬剂一般制备方法有分散法与凝聚法。
分散法是最为常用的方法。它是将固体药物粉碎或采用其他合适的手段形成符合要求的微粒，再根据主药的性质混悬于分散介质中，必要时加入适宜的稳定剂。对于亲水性药物粉碎到一定粒度，可直接加适量液体，研磨至适宜的分散度后，最后加剩余液体至全量。对于疏水性药物由于不易被水润湿，可以先加入一定量的润湿剂与药物研匀。对于质量、硬度大的药物微粒，还可以采用 “ 水飞法 ” 制备。
凝聚法是将药物借助物理或化学方法在分散介质中聚集成新相的方法。其中物理凝聚法是采用物理溶解析晶的方式快速析出结晶，制成符合要求的微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。化学凝聚法则是采用化学反应生成新药物微粒的方法。
混悬剂的质量评定包括微粒大小的测定、沉降容积比、絮凝度、重新分散试验和流变学测定等。微粒大小直接关系到混悬剂的质量、稳定性、药效、生物利用度，是评定其质量的重要指标；沉降容积比、流变学测定和絮凝度可评价混悬剂稳定性；助悬剂、絮凝剂、处方设计的优劣、重新分散试验可保证其均匀性和剂量准确。
三、仪器与材料
(1)仪器：天平，研钵，药筛，具塞量筒，激光粒度分析仪。
(2)材料：炉甘石，氧化锌，苯酚，甘油，羧甲基纤维素钠，升华硫，硫酸锌，樟脑醑，聚山梨酯80溶液，磺胺嘧啶，单糖浆，尼泊金乙酯溶液(5%)，氢氧化钠，枸橼酸钠溶液，蒸馏水。
四、实验内容
1.炉甘石洗剂的制备
洗剂是指专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂。
(1)处方
炉甘石 15 g
氧化锌 5 g
苯酚 1 g
甘油 5 mL
羧甲基纤维素钠 0.25 g
蒸馏水 加至100 mL
(2)实验方法
取炉甘石、氧化锌粉碎，过120目筛，备用。
称取羧甲基纤维素钠，置烧杯中，加水约60 mL，待充分溶胀后，搅拌，使溶解成胶浆。
称取炉甘石、氧化锌，置研钵中，加水适量研成糊状，再加液化酚、甘油研匀，分次加入羧甲基纤维素钠胶浆，边加边研。
将上述液体转移至100 mL量杯中，用少量水分次洗涤研钵，合并加入量杯中，加水至刻度，搅匀，即得。
(3)质量检查与评定
①沉降体积比的测定
将制得的混悬剂充分摇匀，用具塞量筒量取供试品50 mL，密塞，用力振摇1 min，记下混悬物的开始高度H 0 ，静置3 h，记下混悬物的最终高度H，沉降体积比(F)按下式计算:F=H/H 0
②重新分散实验
取上述静置3 h的供试品，按约20 r/min转速做180°翻转，记录量筒底部沉降物全部均匀分散所需的翻转次数。
③微粒大小测定
用激光粒度仪测定微粒大小及分布情况。
2.复方硫黄洗剂的制备
本品有杀菌、收敛作用，可治疗疥疮等症。
(1)处方
升华硫 3 g
硫酸锌 3 g
樟脑醑 10 mL
甘油 10 mL
羧甲基纤维素钠 0.5 g
聚山梨酯80 0.2 g
蒸馏水 加至100 mL
(2)实验方法
①取樟脑1 g溶解于10 mL乙醇(95%)中备用。
②称取0.5 g羧甲基纤维素钠，加水约40 mL，待充分溶胀后，搅拌，使溶解成胶浆，备用。
③称取硫酸锌3.0 g，加蒸馏水30 mL，搅拌溶解，备用。
④取升华硫粉碎，过120目筛。称取处方量升华硫，置研钵中，加甘油和聚山梨酯80研磨，充分润湿，备用。
⑤将羧甲基纤维素钠胶浆分次加入④制备的混合物中，边加入边研磨；缓慢加入硫酸锌溶液，混匀；再缓慢加入樟脑醑，并急速搅拌。
⑥将上述液体转移至100 mL量杯中，用少量水分次洗涤研钵，合并加入量杯中，加水至刻度，搅匀，即得。
操作注意：樟脑醑为樟脑的乙醇溶液，应以细流缓缓加入，并急速搅拌，使樟脑不致析出大颗粒。
(3)质量检查与评定
按前述方法测定复方硫黄洗剂的沉降体积比、再分散性和微粒大小。
3.磺胺嘧啶混悬剂的制备
(1)处方
处方A:物理分散法
磺胺嘧啶 5 g
单糖浆 20 mL
尼泊金乙酯溶液(5%) 1 mL
蒸馏水 加至100 mL
处方B:化学凝聚法
磺胺嘧啶 5 g
氢氧化钠 0.8 g
枸橼酸钠 3.25 g
枸橼酸 1.4 g
单糖浆 20 mL
尼泊金乙酯溶液(5%) 1 mL
蒸馏水 加至100 mL
(2)实验方法
①单糖浆的制备：取蒸馏水25 mL，煮沸，加蔗糖42.5 g，搅拌溶解，继续加热至100℃，趁热用脱脂棉滤过，用适量热蒸馏水洗涤滤器和脱脂棉，合并滤液和洗液，冷却至室温，用蒸馏水稀释至50 mL，搅匀，即得。
②处方A:参照炉甘石洗剂的制备方法，用研磨分散法制备混悬剂。
③处方B:按化学凝聚法制备。将磺胺嘧啶混悬于20 mL蒸馏水中，缓慢加入氢氧化钠(1 mol/L)的水溶液，边加入边搅拌，使磺胺嘧啶溶解。另将枸橼酸钠与枸橼酸加适量蒸馏水溶解，慢慢加入上述磺胺嘧啶钠溶液中，急速搅拌，析出细微磺胺嘧啶沉淀，再加入单糖浆和尼泊金乙酯的醇溶液，搅匀，加蒸馏水至100 mL，搅匀，即得。
(3)操作注意
①用化学凝聚法制备混悬液，为了得到较细颗粒，其化学反应需在稀溶液中进行，并应同时急速搅拌。
②尼泊金乙酯醇溶液(5%)的制备
取尼泊金乙酯5 g，溶于适量乙醇中，加甘油50 g混匀，再加入乙醇使成100 mL，搅匀，即得。本品中甘油为稳定剂，能增大尼泊金乙酯转溶于水中的稳定性，防止析出颗粒。若不加甘油则可配成2.5%溶液，但用量应加大一倍。
(4)质量检查与评定
按前述方法测定磺胺嘧啶混悬剂的沉降体积比、再分散性。用激光粒度仪测定微粒大小及分布情况。
五、结果与讨论
(1)记录炉甘石洗剂的质量检查结果。
(2)记录硫黄洗剂的质量检查结果。
(3)比较用两种不同方法制得的磺胺嘧啶混悬剂的质量情况。
六、思考题
(1)分析处方中各个组分的作用。
(2)结合实验分析如何根据药物的性质选择混悬剂的制备方法。
(3)两种配制磺胺嘧啶合剂的方法有何不同?
(4)混悬剂中常加入的稳定剂有哪些?
七、补充材料
激光粒度分析仪的使用方法
激光照射在颗粒上时将产生光散射，光散射的角度与颗粒的直径成反比，而散射光的强度随散射角的增加呈对数衰减。散射光强度的计算应用瑞利散射公式：
式中，N为单位体积粒子数;V为单个粒子体积；λ为波长;n 1 和n 2 分别为分散相(固体颗粒)和分散介质的折射率;I 0 为入射光强度。
根据瑞利散射定律
，测定了 散射光的强度I，即可 求得颗粒的直径D。
图2·1 激光粒度分析仪的原理示意图
操作规程：
(1)打开仪器的主电源开关，预热15～20 min后，开启计算机中的设备程序。
(2)打开泵机和超声波振动仪开关，检查仪器设备是否运行正常。
(3)根据样品的不同性质，设置不同的泵机速度。
(4)根据样品的需要，确定是否开启超声波仪。如需开启，确定超声波振动仪的强度。
(5)设定测试样品的光学参数，样品编号，然后采用二次水测定样品背景。
(6)背景测定后，加入分散好的样品，控制其浓度在测试范围内，在分散体系的浓度稳定后开始测定。
(7)收集数据并对数据进行必要的处理。
(8)测试结束后，将管道和样品槽中的溶液全部排除，同时用二次水对样品槽、管道进行清洗，以便下次测量。
(9)测试结束后，关闭电源，并将搅拌器用二次水浸泡。