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第一节
国内外众多研究表明，遗传因素是注意缺陷多动障碍（ADHD）的主要发病机制之一。以往研究者主要通过进行大量的双生子研究、寄养子研究和家系研究，发现ADHD具有家庭聚集性，其发生存在遗传作用。但在具体的遗传模式上尚未能明确阐述。近年来随着分子遗传学的发展，在基因遗传的研究上有了新的进展，并发现了可能与ADHD的发生有关的若干基因。
（一）双生子、寄养子和家系研究
双生子研究是早期ADHD遗传学研究中最常见的手段。1965年，洛佩兹（Lopez）报道有4对同卵双生子都患有ADHD，而另外6对异卵双生子中同病者仅有1对。1976年，麦特尼（Matteny）进行了双胞胎的纵向观察，发现同卵双生子其中一个属于多动症，而另一个属于多动症的仅占17%，同病率远低于前人的报道。1989年，古德曼（Goodman）等通过让普通人群中的教师和父母填写问卷的方式筛选ADHD双生子患儿，进行分析后发现，同卵双生子的同病率为51%，而异卵双生子的同病率为33%。在国内，1982年王槐经等在轻微脑功能失调（MBD）双生子研究中，调查出7对同卵双生子中ADHD同病率为85.7%，3对异卵双生子的同病率为33.3%。这些研究都说明同卵双生子ADHD各种行为异常的一致性比异卵双生子更明显。
在寄养子研究上，莫里森（Morrison）等作了一项调查，比较一出生就被领养的ADHD患儿、正常儿童的养父母、ADHD患儿的亲生父母三者的童年时期酒精中毒、反社会人格、癔病或ADHD等病史的情况。结果发现ADHD患儿的养父母患病率比普通儿童的养父母高，但明显比患儿亲生父母要低得多。麦克尼的研究又发现ADHD儿童与其被寄养出去的同胞和异父同母或异母同父所生的“半同胞”之间，ADHD患病率前者占50%，后者仅占14%。寄养子研究通过排除环境和父母教养方式的影响，从而推测出遗传因素所起的作用。
在家系研究方面，1971年席尔瓦（Silver）发现40%的ADHD患儿的父母、同胞和亲属也患有ADHD。1990年哈佛大学彼得曼（Biederman）教授对75名ADHD患儿、26名健康儿童和26名有其他精神障碍的儿童的父母亲和兄弟姐妹进行评定。结果发现，在ADHD患儿的一级亲属中患有ADHD的比例超过25%，而其他两组仅为5%，是ADHD在普通人群中的患病率。在国内，高雪萍等对ADHD的家系研究也发现，ADHD患者的一级亲属ADHD检出率为29.63%，二级和三级亲属的检出率仅分别为3.25%和4.42%。另外，1994年法洛内（Faraone）分析1971—1992年间若干对ADHD患儿的家系研究，发现在同级亲属之间男性患病数均高于女性，还有不少研究也支持这一发现。
双生子、寄养子和家系研究，确定了ADHD的发生具有遗传作用。按照不同的研究案例，遗传度为0.65～0.90，平均为0.75。遗传度远远高于抑郁症、哮喘和乳腺癌等疾病。然而对ADHD的遗传方式的观点尚不一致，其中多基因遗传为较多学者认可的遗传方式。在多基因遗传的观点中，ADHD的发生还受环境等各方面的影响。另外还有部分研究发现该病可能属于不完全外显的主基因遗传模式，其与多基因遗传是难以区分的。高雪萍近期研究发现，ADHD的遗传方式可能是具有主基因效应的多基因遗传。
（二）分子遗传学研究
随着现代分子生物学技术的发展，ADHD的分子遗传学研究日益增多，其研究主要针对突触和中枢神经递质的作用问题，集中在关于功能候选基因的关联分析。这些有意义的候选基因为多巴胺（DA）系统、5－羟色胺（5－HT）系统和中枢神经递质学说中的儿茶酚胺类代谢酶基因等。而通过对ADHD多个候选基因的研究，确认若干基因与ADHD发病有关，并且从大量的阳性关联研究结果中说明了遗传因素在ADHD病因中所起的重要作用。
通过国内外众多学者的实验研究，已证实与ADHD有关的遗传基因有：由库克（Cook）最早报道的位于5号染色体的多巴胺转运基因（DAT1），其中对DAT1研究得最多的是DAT13非翻译区40bp的可变数重复序列多态性，并大多认为10次重复等位基因与ADHD存在生物学上的显著关联；斯万森（Swanson）发现的位于11号染色体的多巴胺受体D4基因（DRD4），研究得最多的是其中第3外显子上48bp可变数重复序列多态性，并认为第7次重复等位基因与患ADHD有关。然而还有不支持以上结论的研究，如卡罗斯科（Carrasco）等关于智利家庭中ADHD患儿与非ADHD患儿的研究。造成研究结果的不一致可能与种族差异性和ADHD个体差异性、表现的复杂性有关。
近期韩国的金恩姬等分析了192名ADHD患者和196名正常人的G蛋白耦联受体激酶相互作用分子1（GIT1）基因，得出了神经键蛋白质GIT1基因存在缺陷的人发病可能性会高达两倍以上的结论，证明GIT1蛋白质也和ADHD有关。
另外，对多巴胺D5受体基因（DRD5）、儿茶酚胺氧甲基转移酶（COMT）基因，还有去甲肾上腺素能神经系统中的去甲肾上腺素转运体（NET1／SLC6A2）基因、肾上腺素α受体2A（ADRA2A）基因、肾上腺素α受体2C（ADRA2C）基因以及5－羟色胺能神经系统的基因的研究都做出了与ADHD的病因有关的结果，但仍需要重复检验。
ADHD与其他精神疾病一样，有复杂多基因遗传性疾病的特点，同时也与环境有着不可忽视的相互作用。在基因检测技术的发展下，可研究的领域还非常广泛，本书主要是从心理学的角度去分析ADHD，在神经生化方面的介绍就不再深入。
发育异常或发育延迟的这一假设认为，ADHD儿童发育迟缓，影响了儿童的认知功能，一些ADHD患儿对视听觉刺激的脑电波反应显出不成熟的信号。
现代的研究出现了很多支持神经系统发育不成熟是ADHD病因之一的观点。萨特玛丽（Szatmari）等报道神经发育损害或延迟常常伴有严重而持续的多动症状。1990年麦克米克（Mecormick）对低和极低体重儿童进行学习困难程度和行为发育观察，发现他们的多动症状比正常儿童多。相反，通过流行病学研究和临床观察发现，ADHD儿童也常伴有神经系统软体征、语言发育延迟和功能异常、功能性遗尿或遗粪等延迟问题。
对ADHD患者的回顾性调查研究发现，患者在母孕期或围产期出现了较多的并发症，其幼年期常有动作不协调、语言发育延迟等问题。如果母亲怀孕早期接触某些药物或化学物质，可导致孩子大脑发育异常，烟、酒里面的尼古丁和酒精更是可以引起儿童尾状核和前额区显著的发育异常。帕萨曼尼克（Pasamanick）等对围产期出现并发症的儿童进行追踪观察发现，一类儿童发展为癫痫、脑性瘫痪、智能障碍甚至死亡；另一类则表现为活动过度及轻度的学习困难。以上研究表明，ADHD病发与孕期的发育因素有关。
医学家很早就观察到感染、前额部脑外损伤会引起多动行为。科学家通过外科手术或药物把黑猩猩大脑前额叶破坏，发现其出现多动、注意力降低、行为冲动、不能耐心等待等现象，而损伤其他部位却不会出现多动行为，从而认为脑损伤引起多动症ADHD成因，特别与脑部前额叶相关，所以20世纪30年代曾把“轻微脑损伤”和“轻微脑功能失调”称作多动症。但是，近期也有些研究不支持ADHD的“轻微脑损伤”学说。如有研究指出绝大多数活动过度或注意力不集中的患儿用神经科检查方法检查不到脑损伤的迹象。最近20年的研究表明，ADHD的发生与患者的小脑活跃度有关：小脑发育不良的人伴随有多动的症状，并且检测出ADHD患者的小脑活跃度很低。
（一）多动症的ERP研究
事件相关电位（event－related potential，ERP）是指与特定的物理事件或心理事件，在时间上相关的电压波动。这种电位可以被颅外记录，并凭借滤波和信号叠加技术，从脑电信号中提取出来。普通的脑电波叫做EEG，与ERP的主要区别在于，其记录的是大脑的自发电位，而后者记录的是诱发电位。根据刺激通道的不同，诱发电位分为听觉诱发电位（AEP）、视觉诱发电位（VEP）和体感诱发电位（SEP）。经典的ERP主要成分包括P1、N1、P2、N2和P3，其中前三种称为外源性成分，受刺激物理特性影响；而后者则称为内源性成分，与认知执行功能密切相关。其中P3是ERP中最受关注和研究最多的一种内源性成分。P3主要与人在从事某一任务时的认知活动如注意、辨别及工作记忆有关。ERP因其极高的时间分辨率而广泛应用于认知神经科学的各个领域。
ADHD的ERP研究常用范式包括听觉选择性注意任务、视觉选择性注意任务、跨通道选择性注意任务、对立违抗性障碍ball任务、关联负变化任务（CNV）、go／no－go任务和信号停止任务。ADHD的ERP研究结果有相当程度的一致性，但也有一些结果相违背。这种差异可能是由于被试的差异和使用任务及数据分析方法的不同造成的。
研究者运用ERP对ADHD的知觉和认知加工缺陷等方面进行了广泛而深入的研究。其中研究最多的内源性成为是N2和P3。N2和P3与执行功能关系密切。
针对ADHD儿童的ERP研究发现，ADHD儿童的信息加工的早期阶段如注意定向和刺激评估与正常儿童有差异（Brandeis et al.，1998；Steger et al.，2000；Yordanova et al.，2000）。研究者发现ADHD儿童的早期自动注意定向增强（N1增强），没有分配足够的注意资源给以后的加工阶段（P300减弱）（Brandeis et al.，2002）。还有研究发现大约100ms位置的早期听觉ERP成人的潜伏期缩短（Oades，1998）。ADHD儿童在信号停止任务中大约200ms处的视觉N1的图形异常（Pliszka et al.，2000）。这一结果也表明早期定向和准备机制的异常可能部分损伤了随后的信息加工。总之，ERP研究证明了ADHD被试早期信息加工阶段的快速知觉和注意功能的异常。
后期的注意和执行功能可以通过测量不同任务中的P300对刺激的反应来研究。P300与注意分配、刺激评估和工作记忆的背景信息更新有关（Polich et al.，2000）。多数研究发现ADHD儿童的P300波幅降低（Barry，2003）。ERP研究通常只是测量正确检测出目标时的P300反应。因此，P300不仅仅只是代表了被试任务表现差。不同的ERP任务或同一任务的不同阶段所测的P300成分和所代表的功能不同。如提示持续性操作任务（CPT A－X）对应有3个P300成分，包括Cue－P300（提示P300）、Go－P300和NoGo－P300。其中提示P3a反映运动准备之前的注意定向，提示P3b反映背景更新和注意分配；Go－p3a反映运动反应之前的注意定向，Go－p3b反映背景更新和注意分配；而NoGo－P300反映的是反应抑制能力。范里温（Van Leeuwen，1998）等研究发现ADHD儿童的提示P300波幅降低，存在注意损伤。这一发现得到以后研究的验证（Banaschewski，2003）。单纯ADHD患者比ADHD共患外化行为障碍患者的注意问题更严重。电生理研究支持认为共患病代表了一个独立的病理实体，而非两种疾病的综合。
还有研究发现ADHD儿童关联性负波的波幅降低，说明ADHD儿童在运动准备阶段有缺陷（Perchet，2001）。关联性负变参与多种大脑信息加工包括选择性准备、时间估计和工作记忆。还有发现ADHD儿童也有具体的运动准备的损伤（Steger et al.，2001），表现为偏侧化准备电位LRP降低。
ERP成分中与反应抑制功能密切相关的是额叶NoGo－N2和额中央NoGo－P300。通常情况下，NoGo刺激会比Go产生更大的N2。表明N2波幅的增大与抑制有关。研究发现ADHD儿童也和正常人一样出现更大的NoGo－N2（Banaschewski et al.，2004；Wiersemaet et al.，2006）。但是，大多数研究发现NoGo－N2波幅在ADHD儿童明显比正常儿童小（Barry et al.，2003；Johnstone et al.，2009）。提示ADHD儿童存在反应抑制困难。但有人提出NoGo－N2反映了对冲突的监控（Donkers et al.，2004）。当然，也有少部分研究者没有发现ADHD儿童和正常儿童在NoGo－N2波幅的差异（Overtoom et al.，1998；Van Leeuwen et al.，1998）。
NoGo－N2后还会产生一个清楚的P300成分，即NoGo－P300。大部分研究认为，NoGo－P300与反应抑制有关。研究发现ADHD儿童的NoGo－P300波幅降低，表明ADHD儿童有反应抑制缺陷（Johnstone et al.，2005；Johnstone et al.，2009）。也有研究者认为NoGo－P300代表的是反应和冲突控制，与后扣带回、额叶和顶叶脑区的激活有关。还有实验研究没有发现ADHD儿童NoGo－P300与控制组有差异或发现NoGo－P300增加（Johnstone et al.，2007；Groom et al.，2008）。而且，ADHD的反应抑制缺陷是继状态调节缺陷或执行功能缺陷而后产生的。这说明ADHD主要是一般状态或反应调节问题。与注意缺陷不同，反应控制缺陷在共患外化障碍的ADHD患者中更明显。
也有研究发现（Van Meel et al.，2007），ADHD儿童有明显减弱的错误相关负波（error－related negativity，ERN），表明ADHD儿童在监控和错误觉察方面有缺陷，导致了错误率的增加。
（二）多动症的脑结构研究
1.ADHD患者的大脑体积
脑成像研究表明，ADHD儿童和青少年的大脑体积异常，尤其是右侧大脑体积比正常人小3%～5%（Castellanos et al.，2002；Hill et al.，2003）。还有研究发现ADHD患者颅内体积的减少（Durston et al.，2004）。也有研究报告了多动症患者的灰质和白质体积减少（Castellanos et al.，2002）。至今没有研究发现ADHD有大脑体积增加。瓦雷拉（Valera，2007）汇总了大量的同类研究结果，发现与控制组相比，ADHD被试的大脑体积确实显著较少。詹姆特金（Zametkin，1990）通过25个未使用药物治疗的成人ADHD患者和50个控制组被试，使用正电子发射断层扫描技术（PET）研究发现，ADHD被试的葡萄糖代谢率比控制组低8.1%。这个研究也从侧面证明了ADHD大脑体积的异常。
2.ADHD患者的前额叶皮层
许多研究者发现ADHD患者的症状和额叶损伤病人的症状相似（Mattes，1980；Barkley，1997），因此ADHD患者的前额叶皮层（PFC）是被研究最多的脑区之一。额叶皮层主要包括三个功能区：前额叶、前运动区和运动区。其中前额叶结构与ADHD有关的次级脑区有眶额叶（OFC）、背外侧前额叶（DLPFC）和腹外侧前额叶（VLPFC）。眶额叶在奖励加工和动机过程中非常重要，眶额叶损伤被认为与行为抑制和冲动控制障碍有关。背外侧前额叶和腹外侧前额叶参与的认知功能包括警觉、注意选择、注意分配、注意转移、计划、执行功能和工作记忆。尤其是腹外侧前额叶与反应抑制关系密切。运动和前运动皮质分别与基本运动和连续运动有关。巴克利（Barkley，1997）认为ADHD的核心缺陷是反应抑制功能的损伤，并指出了眶额叶在反应抑制中的作用。所有ADHD儿童前额叶的研究都发现前额叶皮层体积的减少。奥瓦梅尔（Overmeyer，2001）发现ADHD患者右侧上额叶体积显著减小。索维尔（Sowell，2003）运用自动计算图像分析法发现ADHD患者双侧背外侧前额叶的下部体积减小。
在国内，也有学者对282例患有ADHD的儿童进行感觉统合功能和执行功能的评定，对结果进行相关性分析后认为，前庭网状结构功能失调引起的注意力损害以及多动和冲动，与ADHD患儿脑内的执行功能缺陷有着密切的联系。同时，功能性核磁共振研究显示ADHD儿童的前额叶存在异常。还有人对ADHD患儿脑部进行磁共振成像检查，发现右前侧大脑较正常儿童小，且小于左前侧，胼胝体、膝状体等部位较正常儿童小。
3.ADHD患者的背侧前扣带回
背侧前扣带回（dACC）位于额叶的内侧表面，与背外侧前额叶、顶叶、前运动皮质和纹状体的连接紧密。背侧前扣带回被认为在复杂的认知加工中发挥着关键作用（Bush，2000），尤其在目标觉察、反应选择、错误觉察和基于奖励的决策中作用很大。脑功能成像研究发现，正常人在Stroop任务和类似的认知干扰任务中背侧前扣带回被激活（Paus，1998）。奥瓦梅尔等也发现ADHD患者存在显著的扣带回异常，表现为右侧后扣带回的体积减少。其他研究也发现ADHD儿童扣带回体积显著减少（Semrud－Clikeman et al.，2006）。针对成人ADHD的研究也发现扣带回体积的异常（Seidman，2006）。
4.ADHD患者的胼胝体
胼胝体主要由已髓鞘化的轴突组成。胼胝体连接大脑两半球的同源区域，对大脑左右半球的联系至关重要。胼胝体体积的变化可能反映了连接同源区域的轴突的数量或大小的变化，也可能是由于同源区域的皮层神经元的数量发生了变化。一些ADHD儿童大脑形态的测量研究发现了其胼胝体的异常（Baumgardner，1996；Hill et al.，2003）。由于不同研究所采用的方法不一样，结果不能直接比较。然而，研究结果还是较一致地发现了ADHD儿童的胼胝体异常，尤其是胼胝体后部连接颞叶和顶叶的部位（Hill，2003）。当然也有研究没有发现类似的异常。瓦雷拉（2007）的汇总分析确定，只有胼胝体后部的体积差异显著。元分析结果还发现了性别差异，即ADHD女孩的胼胝体后部体积减少更为显著，而男孩ADHD患者表现为胼胝体的嘴部体积异常（Hutchinson，2008）。
5.基底核
基底核的损伤可能也是ADHD的病因之一。因为基底核容易受围产期缺氧综合征的影响，而ADHD儿童发生围产期缺氧综合征的比例显著高于正常人。而且，针对动物的研究发现，基底核受损会导致多动以及工作记忆和反应抑制任务表现差（Alexander，1986）。还有，多巴胺是基底核功能调节的重要神经递质。用于治疗ADHD的中枢兴奋剂对基底核也有调节作用。研究发现，ADHD儿童比未患ADHD的同卵双胞胎的纹状体体积更小。针对苍白球的研究也发现ADHD儿童的苍白球体积减少，有的发现右侧苍白球体积减少，有的是左侧体积减少（Castellanos，2002）。但需要指出的是，研究者发现，到了19岁时ADHD被试和控制组的纹状体体积没有差异，因此需要进一步的研究来证实ADHD成人的基底核是否异常。最近的研究表明，右侧基底核的体积差异是ADHD和控制组大脑体积差异中最显著的差异之一（Valera，2007）。
6.小脑
一般认为小脑主要参与运动控制和身体平衡。但近20年的研究发现，小脑对许多认知和情绪过程也有重要作用。如肖曼等（1998）发现，小脑损伤的病人会出现认知和情绪障碍，并把这种疾病命名为“小脑认知情绪综合征”。此外，米德尔顿（2001）指出，小脑—皮质连接是ADHD病变的小脑—前额叶环路的解剖基础。ADHD儿童的大脑结构成像研究发现，小脑蚓体的体积减小，如ADHD儿童的小脑蚓体的后下小叶和VIII到X区域都变小（Hill et al.，2003）。卡斯特拉诺（2002）的实验选择了152个儿童和青少年ADHD患者和139个控制组，发现ADHD的所有脑区的体积都减少，可是通过调整全部大脑体积后发现只有小脑的体积差异显著，而且小脑的体积与注意问题的评级显著负相关。杜斯顿（2004）的研究只发现ADHD右侧小脑的体积减少。近年的研究表明，有关ADHD儿童和正常儿童大脑体积的差异，其中小脑体积的差异是最大的（Valera et al.，2007）。
综上所述，尽管不同的研究结果存在差异，但多数证据表明ADHD患者的整个大脑体积和局部大脑体积确实存在异常。