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撰文：克里斯廷·苏亚雷斯（Christine Soares）
翻译：刘旸
基因治疗已经成为一种新的治疗手段，为患者带来了新希望。不过，为了把治疗基因植入病人的基因组，我们只能借助灭活的病毒，这有可能导致病人患上其他疾病，比如白血病。一种古老的“跳跃基因”引起了研究人员的兴趣，他们准备让它“复活”，请它来承担运送治疗基因的重任。
如果让一个远古时代的祖先复活，我们就能迅速了解当时的生活状况，这比研究埋在土里的骨头和生活器具有效多了，我们的祖先甚至还可能教我们一些古老的生存小窍门。
斑马鱼原产于印度、孟加拉国，是淡水水族箱观赏鱼。由于其基因与人类基因相似度达87%，斑马鱼被广泛应用于生命科学研究。
这正是德国和匈牙利研究人员重构Harbinger3_DR的原因。这个早已灭绝的基因是至少两个现代人基因的祖先，科学家希望让它在活细胞中重新行使功能。Harbinger3_DR可不是一般的废弃DNA，它是一个古老的转座子（transposon），也就是所谓的“跳跃基因”。这种基因能将自己从生物的基因组中剪切出来，重新插到另一个地方去。今日的科学家希望揭开转座子的神秘面纱，从而在基因疗法中更准确地控制它们的插入位置。
多功能载体：转座子已经成为向实验动物体内插入新基因的得力工具，正如图中这些小鼠，它们的细胞内就携带了荧光蛋白基因。
Harbinger3_DR在人类基因组中仅剩一些残迹，但在斑马鱼（zebra fish）等其他物种体内，却保留了一些活跃且功能完好的版本。通过它们，我们可以看出，这些基因倾向于出现在基因组中含有一段特定DNA序列的区间。“我们选择Harbinger3_DR的原因是，它们的插入位点具有惊人的特异性，”此项研究的带头人，德国柏林马克斯·德尔布吕克分子医学中心（Max Delbrück Center for Molecular Medicine）的佐尔坦·伊维茨（Zoltan Ivics）说，“我们希望能够将这些复活的基因元件应用于将来的研究，并且搞明白它们如何选择这些特殊的插入位点作为目的地。”
伊维茨的课题组用斑马鱼基因作为模板，合成了带有必要组成元件、从而能在人类细胞中行使功能的Harbinger3_DR。多数基因都会编码一个对物种有用的蛋白，但是转座子就像一种自给自足的寄生虫，只编码能让它们在基因组中跳来跳去的工具。转座酶是这些工具中常见的一个，这种蛋白酶的作用是剪切和粘贴。Harbinger3_DR序列还编码了一种神秘蛋白，由于长得很像Myb蛋白，因此被科学家称为Myb类似蛋白。
转座子是基因组中的寄生虫：这是一些在基因组的不同位置跳来跳去的DNA片段，有时跳到具有活性的基因内部，便会令这些基因变得不稳定。生物进化出了抑制大多数转座子的机制，在这些机制的作用下，除了少数无功能转座子，大多都不会活动。被活化的Harbinger转座子编码了两个蛋白，其中一个帮助另一个进入细胞核，剪切并将跳跃基因粘贴到基因组中。这种相互作用为HARBI1和NAIF1这两个相关的人类蛋白之间的类似相互作用提供了研究线索。上述两个蛋白的编码基因中都含有古老的Harbinger序列片段。
德国柏林马克斯·德尔布吕克分子医学中心的佐尔坦·伊维茨希望，他开发的转座子复活技术可以帮助人们研究那些失去了某些重要跳跃元件的跳跃基因，弄清它们如何在基因组中落下脚并在宿主基因组中进化出一定的功能。比如，人类基因 RAG-1 便起源于一个转座子，它编码的蛋白酶促使免疫细胞重组自身DNA，从而对付进入细胞的新型病原体。伊维茨解释说：“我们已经对某些转座子衍生基因进行了一定的研究，当然这些了解还相当有限。因此，这真是一个令人激动的时代。”
研究人员将合成的Harbinger3_DR注入体外培养的人体细胞，这些细胞便开始生产转座子编码蛋白。伊维茨及其同事观察到，在转座酶进入细胞核并被召集到转座子所在位置的过程中，Myb类似蛋白发挥了至关重要的作用。只有抵达了转座子所在位置，转座酶才能把转座子从DNA链上切下，再粘贴到一个新的位置。在进一步的实验中，伊维茨希望更细致地展示这两个蛋白如何控制基因的插入位点。他解释说：“我们希望了解DNA如何（同这些蛋白）相互作用，这将有助于我们确定或人为制造出基因插入的特异位点。”
伊维茨和其他研究人员希望利用转座子作为运送治疗基因更安全的载体。目前，灭活的病毒是将新基因永久性植入病人基因组的唯一手段，但是这些病毒只能随机插入人类的DNA。在一些基因治疗病例中，病毒曾插入关键基因，导致病人患上了致死的白血病。病毒偶尔还会重新获得复制本领，从而给人类带来感染风险。
美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）的分子生物学家及生物安全专家马尔吉·兰贝特（Margy Lambert）表示，对转座子运送治疗基因进行控制的关键是，学会将它们定位到基因组中远离重要基因的特定位置，并且学会在基因准确“着陆”后将它们跳来跳去的本领抹杀掉。兰贝特说，如果人们能克服这些难点，那么利用转座子来运送治疗基因将“为基因治疗带来重大飞跃，因为它们具有很大的灵活性，能将（病毒载体的）优点发挥到最大，同时将它们的缺点缩减到最小”。
一些研究人员已经着手制造不能自己合成转座酶的转座子。借助刚好足够完成一次整合（一段DNA分子插入基因组DNA的重组过程）步骤的酶，这些改良转座子可以插入DNA链并一直待在那里。
1997年，伊维茨曾使另一个古老转座子复活，并给这个转座子起了个昵称——“睡美人”。2007年，他又向人们展示了如何利用特殊的目标定位序列控制“睡美人”的插入位点。他说：“尽管此项技术还不够成熟，不能应用于临床，但这一想法的可行性已经得到证明。”对Harbinger3_DR在自然情况下如何定位到特殊序列的研究，也会给人们带来启示，或许可以根据研究中的发现开发一些有用的新技术。
美国耶鲁大学医学院（Yale School of Medicine）的遗传学家许田（Tian Xu）的研究对象是小鼠和人细胞中一个名为piggyBac的转座子。他认为，转座酶和Myb类似蛋白之间的合作“十分特殊，这项非常重要的研究将向人们揭示转座子活动的机理”。
病毒载体是一种常用的分子生物学工具，可将其所携带的遗传物质传送到其他细胞，进行感染，使这些细胞复制病毒载体携带的遗传物质。
伊维茨预测，研究得比较充分的“睡美人”，也许能在几年内率先出现在基因治疗的舞台之上。