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试管中的进化

撰文:韦特·吉布斯(W. Wayt Gibbs)
翻译:冯志华

生命来自哪里?是怎么形成又是怎么进化出绚丽多彩的生物的?在这些谜题面前科学家们提出了各种想法,并在实验室中尝试创造生命——这确实是一个大胆的尝试。经过多年努力,这样的尝试已经有了进展:在试管中实现了核糖核酸(RNA)分子的复制。如果增加复制分子的复杂性,就有可能在试管中实现真正的进化,进而揭开分子水平上的进化之谜。

杰拉尔德·乔伊斯(Gerald F. Joyce)承认,在看到这些实验结果的时候,他有一种冲动,想要暂停进一步研究,立即把这些结果发表出去。经过多年努力,他和他的学生特蕾西·林肯(Tracey Lincoln)终于发现了一对虽然短小但功能强大的核糖核酸(RNA)序列,把它们和一堆结构更简单的RNA“原料”混在一起,前者的数量会不断倍增,几小时内就能扩增至原来的10倍,而且只要有充足的原料和空间,这种扩增过程就不会停止。

但是乔伊斯对此并不完全满意。这位53岁的分子化学家是美国加利福尼亚州拉霍亚市斯克里普斯研究院(Scripps Research Institute)的教授兼所长,也是“RNA世界”(RNA world)假说的提出者兼拥护者之一。今天我们所知的生命主要基于DNA和酶类蛋白质,在绝大多数情况下,RNA不过是传递遗传信息的信使。RNA世界假说则认为,现有生命是从一个更简单的前生命化学系统进化而来的,这个系统主要,甚至完全建立在RNA之上。当然,这个想法要说得通,RNA本身就必须能够支撑进化。乔伊斯认为,或许他合成的RNA有助于证实这种可能性。因此他和林肯又多花了一年时间来研究这些分子,在它们的序列上制造种种突变,并且建立起只有适者才能生存的竞争环境。

2009年1月,就在达尔文诞生200周年前的一个月,他们在《科学》( Science )杂志上公布了研究结果。他们的微型试管系统确实表现出了达尔文进化的几乎所有本质特征。实验伊始,有24个RNA变体进行自我复制,其中一些变体在实验环境中的复制速度比其他变体更快。所有RNA分子都共享同一个“原料池”,因此每一种分子都要和其他分子竞争。复制过程并不完美,因此新的变体很快就会出现,甚至繁荣兴盛——乔伊斯把这些突变称为重组体(recombinant)。

“我们让这一过程持续进行了100个小时,”乔伊斯回忆道,“最后观察到复制分子的总数扩增了10 23 倍。最初那几十种复制分子很快就消失了,重组体开始接管整个群落。”不过,没有一种重组体进化出了它们的祖先所不具备的新功能。

RNA世界假说

RNA世界假说由诺贝尔化学奖得主吉尔伯特提出。依照这个理论设想,在生命萌芽阶段,RNA很有可能是唯一的遗传物质。

故事可能是这样发生的:在生命起源之初,原始的核苷酸在雷电中产生,它们有的聚集在原始海洋深处的火山口这种温度和压强都很高的地方,并且正好位于可作为催化剂的矿物质周边。这些条件缺一不可,它们共同发生作用,在亿万年的进化过程中,形成了具有自我复制能力的RNA。此时,由基因编码的蛋白质还不存在,生命体只由RNA组成,它是生物高分子化合物,既可以作为功能分子,又能携带遗传信息,其传递遗传信息的原理与现在DNA的复制原理相似。这些具有自我复制功能的RNA继而又经历了漫长的进化过程,渐渐地把携带遗传信息的功能传给了DNA,把功能分子的功能传给了蛋白质,使它们具有了今天我们所熟知的功能。

缺少了这关键的一环,人工进化就无法完全重现真正的达尔文进化。“这还算不上生命,”乔伊斯强调说,“生命能够在进化中‘开创’出全新的功能,我们还没有做到这一点。我们的目标是在实验室中制造生命,但是要实现它,我们就必须增加整个系统的复杂性,足以使它们进化出新的功能,而不只是对早已存在的旧有功能进行优化。”

这一目标显然有可能实现,因为乔伊斯实验室中的RNA复制分子相对简单:每个分子仅拥有两个可以变化的基因样片段(genelike section)。每一个这样的“基因”都是一段短小的RNA原料。一个复制分子就是一个RNA酶,能够把两个“基因”集结并连接起来,产生一个新的微型酶,也就是这个复制分子本体的“配体”。配体被释放后,也会集结两个不受束缚的“基因”,组装后产生一个与本体相同的克隆体。如果配体不忠实于本体,把本来并不匹配的两个“基因”连接在一起,就会产生重组体。不过,这样的重组体确实无法创造出新的“基因”。如果能够营造出一个更复杂的系统,或者给每个复制分子增加更多的“基因”来提高复杂性,创造新的基因或许有可能实现。

来自美国伊利诺伊大学(University of Illinois)研究DNA酶的化学家斯科特·西尔弗曼(Scott K. Silverman)希望:“在新的分子中捕获到达尔文进化的踪迹,我们或许能更好地理解生物进化的一些基本原则。”分子水平上的生物进化在某种程度上依旧是个不解之谜。乔伊斯与林肯就在实验的事后检验时发现,三类最成功的重组体已经形成了一个“派系”。派系中的任何一个成员出现复制错误,产生的新重组体都会是派系中另外两个成员当中的一员。

成长中的生命:RNA复制分子组成的枝杈从DNA主干处水平发散开来。这样的RNA可以在试管中向我们展示出进化的一些基本特征。然而对于人造生命而言,它们还需要具备进化出崭新功能的能力。

重组体

重组体是指两种(或两种以上)不同来源的核酸片段,用特异性的酶在特异位点切割后重新拼接组合而成的,带有新的遗传信息的核酸片段。

乔伊斯表示,在实验室中创造生命的下一个重大步骤,就是改造(或进化)出一系列合成分子,以便在复制的同时还能行使新陈代谢的作用。哈佛大学医学院(Harvard Medical School)的遗传学家杰克·绍斯塔克(Jack W. Szostak)已经合成出一种与ATP结合的无机蛋白,而ATP这种携带能量的化学物质对新陈代谢至关重要。绍斯塔克的实验室还在尝试制造原生细胞(protocell),也就是把RNA包裹进一种被称为微团(micelle)的脂肪酸小球,这种小球能够自发地形成、合并及复制。

从试管生命到诊断工具

在实验室中创造出生命,对人类来说是一个重大事件。尽管与《弗兰肯斯坦》中的科学怪人相比,目前的研究更局限于分子水平,但是这些结果还有不少更加实际的用途。乔伊斯在一篇即将发表于《自然-生物技术》( Nature Biotechnology )的论文当中,描述了他的实验室如何改变RNA复制因子,使它们具备了自我复制的生化功能。他认为,进化竞赛的领跑者会是医学诊断的良好候选分子。伊利诺伊大学(University of Illinois)的西尔弗曼认为,这是一个绝佳的创意:“假设你现在要在一个包含众多不同化学物质的‘肮脏’环境下进行检测工作,比如说在花生酱中找到沙门菌( Salmonella )。如果不进行提纯,这样的检测很难进行。如果能够‘进化’出一套诊断系统,在如此‘嘈杂’的环境下仍然可以检测到‘信号’,那就会大有用处。”

尽管生物学家在想方设法用RNA和其他基本物质拼凑成某种形式的人造生命,但这种人工营造的系统可能一开始就过于复杂,很难证明40亿年前自然生命也是由类似的方式产生的。乔伊斯指出,尽管他的复制分子只包含50个化学“字母”,但是随机出现这么一条序列的几率大约只有1/10 30 。“如果复制分子的长度能够缩短到6个‘字母’,哪怕缩到10个‘字母’,我才会说我们或许找对了方向,因为按照人们的设想,这样的分子才会(在原始有机物质汤中)自发形成。” LG5LPMsXs+phXW53iGu+UviuPZ8h1k81C04GIWWHIld9sjVNT7bg3BuelzjcuDQ7

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