癌症=胚胎再发育？

撰文：克里斯廷·苏亚雷斯（Christine Soares）
翻译：冯志华

很早以前就有人提出，癌症与胚胎发育之间存在某种形式的关联。美国科研人员分析了几十种不同组织中的肿瘤，结果表明，肿瘤细胞的生长跟胚胎发育相似。但这类证据能否表明胚胎期程序正在驱动肿瘤生长尚待确认。

人们不把癌症当作单独一种疾病，而是多种疾病的统称，其原因之一在于，每种癌细胞发生功能紊乱的方式都不相同。一个细胞中DNA发生的随机突变，使它的行为开始出现异常。而随着其他突变越积越多，人们认识到，随机性会使不同患者体内的肿瘤各不相同，哪怕它们出现在同一种组织中。不过现在，越来越多的证据表明，肿瘤细胞疯狂行为的背后似乎存在一种共同规律，这让一些科学家认为需要对癌症的本质进行重新评估。

美国哈佛大学－麻省理工学院联合健康科学技术部的艾萨克·科哈尼（Isaac S. Kohane）分析了几十种不同组织中的肿瘤，已经在这些肿瘤细胞中记录到一系列惊人而又熟悉的基因表达活性模式——它们跟胚胎和胎儿在不同发育时期逐步激活的程序性基因表达指令别无二致。胚胎在子宫中发育时，有一整套基因在早期促进胚胎生长分裂，在晚期指导四肢和身体其他结构形成。任务完成后，这套基因在人的一生中通常保持沉默，但在肿瘤细胞中，这些被关闭的基因表达程序又被重新打开了。

科哈尼发现，根据与肿瘤基因活性最相似的发育阶段来给肿瘤分类，能够揭示出有关这些肿瘤的一些预言性信息。他举例说，在一类肺癌中，“肿瘤的恶性程度及患者的平均存活时间，与那些胚胎期基因标记的表达情况存在直接的比例关系”。

在最近所做的一项规模最大的肿瘤研究中，科哈尼证明，这一规律对很多不同类型的癌症也同样适用。科哈尼选取了三十多种肿瘤和癌前病变组织，将它们的基因活性与胎儿发育的十个阶段进行对比，将这些表面上似乎截然不同的疾病分成了三个大类。在这些肿瘤中，肺癌、结肠癌、T细胞淋巴瘤和某些甲状腺癌，显现出最早期胚胎发育阶段的一些特征。这一组中，侵袭性较高的肿瘤看起来往往最像是还没有分化的胚胎细胞。基因标记与妊娠晚期（third-trimester）及新生儿发育期的基因表达模式相同的肿瘤，往往是生长速度比较缓慢的肿瘤，包括前列腺癌、卵巢癌、肾上腺癌和肝细胞不典型增生第三类肿瘤属于混合型，这些肿瘤的基因表达特征与上述两种都有相似之处。

美国路德维格癌症研究所纽约分部主席、肿瘤研究先驱劳埃德·奥尔德（Lloyd J. Old）评论说，胚胎与肿瘤之间的相似性“应该引起重视”。他解释说：“这个现象之所以如此有趣，是因为很早之前就有人提出过，癌症与发育之间存在某种形式的关联。”例如，19世纪的病理学家约翰·比尔德（John Beard）就注意到，肿瘤与滋养层细胞（trophoblast）具有相似性，后者是早期胚胎的一部分，最终会形成胎盘。奥尔德说：“滋养层细胞侵入子宫时会侵袭、扩散，形成血管，并抑制母亲的免疫系统——所有这些都和癌症的行为一模一样。”

奥尔德在自己的研究中发现，肿瘤细胞和生殖细胞中有共同的基因表达程序在发挥作用。肿瘤/睾丸（cancer/testis，CT）抗原是他的免疫学研究对象之一，这组蛋白质基本上只能由肿瘤细胞和产生精子及卵子的种系细胞（germ-line cell）来合成。奥尔德说，CT抗原的特异性使它成为癌症疫苗及抗体药物的理想作用靶点；不仅如此，肿瘤组织中CT基因的激活也相当明显。“这些程序在你我还处在生殖细胞阶段的时候曾经启动过。”他解释道。看到这些原始基因表达程序在肿瘤细胞中被再次激活，奥尔德给癌症起了一个外号——“体细胞妊娠”（somatic cell pregnancy）。

癌细胞把本该沉默的程序重新打开，这一事实提示奥尔德，随机性并非癌症最重要的特征。他说，“这是一种根本不同的思考方式，一个发生突变的细胞在寻找能够帮助它繁衍兴盛的基因”，结果发现，它们就存在于发育基因当中。癌症的种种特性“是基因表达程序的‘运算结果’，而不是达尔文式优胜劣汰的竞争胜利者”。

然而，关于恶性肿瘤的这两种观点并非针尖对麦芒。美国麻省理工学院的罗伯特·温伯格（Robert A. Weinberg）说：“累积随机突变和重启基因表达程序并不是相互对立的关系。”他指出，发育程序的激活有可能是突变所致。温伯格在2008年证明，涉及保持胚胎干细胞特性的基因活性，也是未分化及侵袭程度最高的肿瘤的共同特征。他谨慎地表示，这类证据能不能表明胚胎期程序正在驱动肿瘤生长，这一点尚待确认。“这是一个有趣的概念，但在目前这个阶段，这种观点还有些过于冒进。你当然可以夸夸其谈，赋予癌症各式各样的人类特质，然后推测这将为癌症治疗打开新的思路。但最终决定成败的，仍然是细节。”温伯格说。