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明朝推翻元朝后，依然建立了全国统一的中央集权国家。东北地处边疆，居住着汉族、蒙古、女真族等许多民族，明朝废除了元辽阳行省，设置了辽东都司、奴儿干都司及若干属部、卫所，其民政、司法事务又受山东布政使司管辖，对东北各民族实行巩固而有效的政治统治，明朝东北疆界基本继承了元朝，但在局部有一定变化。
明代东北的东南部，以鸭绿江、图们江与朝鲜交界。公元1387年（洪武二十年）六月平定了割据东北地区的残元纳哈出势力之后，明太祖便下令在半岛东北部设置铁岭卫，明确表示：“以铁岭（在今朝鲜江原道北部）北、东、西之地，旧属开元，其土著军民女真、鞑靼、高丽人等，辽东统之；铁岭之南，旧属高丽，人民悉听本国管属。疆境既正，各安其守，不得复有所侵越。”次年，太祖又通过高丽大臣长寿将圣旨带回高丽，其中亦有“铁岭迤北，原属元朝，并令归之辽东”。但是由于高丽的百般阻挠，以及彼时大明与残元势力的斗争尚未结束，明太祖设东部及东北部滨海，海指日本海与鄂霍茨克海，包括海中库页岛。为明代奴儿干都司属下女真等族的东境，明朝在黑龙江下游设有兀的河卫、督罕河卫、克默而河卫等若干卫所。兀的河卫在今俄罗斯境内乌岛西岸北部朗格里，是永乐十年八月设立的。《明实录》太宗朝卷八四载，永乐十年八月丙寅，“奴儿干、乞列迷、伏里其、兀刺、囊加儿、古鲁、失都哈、兀失奚等处女直野人头目准土奴、塔失等百七十八人来朝，贡方物，置只儿蛮、兀刺、顺民、囊哈儿、古鲁、满泾、哈儿蛮、塔亭、也孙伦、可木、弗思木十一卫。命准土奴等为指挥千百户，赐浩印冠带袭衣及钞币有差”。襄哈儿在海之东。《明实录》宣宗朝卷六六载宣德五年（1430）八月庚午敕谕称：“敕都指挥康旺、王肇舟、佟答刺哈仍往奴儿干都司，抚恤军民。又敕谕奴儿干、海东囊阿里、吉列迷、恨古河、黑龙江、松花江、阿速江等处野人头巨哥奉阿、囊哈奴等，令皆受节制”。
明朝东北北部是奴儿干都司所统辖的野人女真的北境。永乐元年（1403），海西女真、建州女真、野人女真诸酋长，“悉境来附”，成为明朝东北方的“属夷”。明中叶以后，明政府对此三种女真，曾作了明确的划分规定。据《明会典》载：“野人女真去中国（指明朝内地）远甚，朝贡不常；海西、建州，岁一遣人朝贡。”据《明实录》的记载，明中叶以后，海西女真的北境越过黑龙江，东北至黑龙江下游乌第河流域，明在精奇里江上游设有古里河卫。古里河卫在今俄罗斯境精奇里江上源之一吉柳伊河流域，古里河卫，据《寰宇通志》、《明一统志》等书，建立于永乐七年（1409），《明实录》未载设置年月，但在永乐十三年十月壬辰载：“古里河女直牙失答奏，愿居辽东东宁卫，命为指挥佥事，赐予如例。”野人女真当在海西女真之北，《辽东志》又称野人女真为北山女真，北山即指今外兴安岭，可见野人女真的居地在外兴安岭一带。
明代东北西北部疆界是以兀良哈等蒙古诸部的北限为依据。《殊域周咨录》载兀良哈蒙古的北境至北海，北海，即今贝加尔湖。明朝兀良哈部，即辽代贝加尔湖东方的斡朗汉部，金末贝加尔湖东方的林木百姓。明前期兀良哈蒙古逐渐向东南迁徙后，其原驻地仍分布着蒙古等游牧部落，明在鄂嫩河流域设有斡难河卫等卫所。斡难河卫于永乐四年（1406）二月与嘉河等3卫同时设立。斡难河又译敖嫩或鄂嫩，是元太祖铁木真的“始兴之地”。明太祖朱元璋推翻元朝后，蒙古贵族败退到捕鱼儿海与斡难河等处据守。洪武二十五年（1392），遣北平都指挥使周兴率师出居庸关，进击故元残余势力。军至斡难河，也速迭儿顽抗。明军奋击，“追至彻彻儿山，大破之”，“自是不敢近边者十余年”（《明实录》太祖朝卷二二○）。先是，明军曾于捕鱼儿海（今贝儿湖）击败脱古思帖木儿，为斡难河卫的设立奠定了基础，永乐四年，朱棣便乘该处鞑靼首领来朝设置了斡难河卫。永乐八年（1410），朱棣下诏亲征蒙古残部本雅失里等。四月，军次阔滦海（呼伦池）。五月，抵达斡难河，歼灭蒙古残部本雅失里。斡难河卫在今俄罗斯涅尔琴斯克（尼布楚）西南鄂嫩河流域。
明代东北边界的走向为，“东南起自鸭绿江下游与朝鲜交界，东滨日本海和鄂霍茨克海，北部到达外兴安岭或越过外兴安岭，西北至贝加尔湖地区”
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清代东北疆域内先后设置了盛京将军、吉林将军和黑龙江将军。盛京将军辖区“东西距八百七十里，南北距九百九十里，东与吉林接界，西至山海关直隶永平府临榆县界七百九十里，南至海七百三十里，北至开原县界二百六十里，东南至鸭绿江朝鲜界五百四十里，西南山海关界七百九十里，东北至吉林界二百一十里，西北至义州边界四百五十里”（《嘉庆一统志》，卷59）。统辖东北的大部分地区。而在西部蒙古族分布地区另设置哲里木盟、昭乌达盟、卓索图盟进行统治。清朝东北疆界基本继承了明朝的疆界，东南部中朝边界更加明确，但西北部地区由于沙俄的东侵而逐步缩小。
清朝东部及东北部疆界与明朝相同，到达今日本海和鄂霍茨克海。早在努尔哈赤和皇太极时期，后金政权先后征服了乌苏里江、绥芬河及其以东地区的瓦尔喀各部，松花江下游和黑龙江下游的虎儿哈部、使犬部。清朝在赫哲、费雅喀、库叶、鄂伦春、奇勒尔、恰克拉等各族人聚居区，设置哈拉、噶珊组织进行统辖。顺治十年（1653）设宁古塔副都统管辖锡霍特山脉西北和东南的诸哈拉、噶珊。后又设三姓副都统管辖黑龙江下游和库叶岛上的各族人民。
清朝东北的北部疆界亦与明朝同，到达外兴安岭。皇太极时期，后金政权征服了黑龙江中上游地区的索伦各部，索伦部指从石勒喀河到结雅河、布列亚河之间的达斡尔、鄂温克、鄂伦春等族。清朝设呼伦贝尔、布特哈两个总管衙门，归黑龙江将军统辖
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清代中俄边界是以中国失去大片领土而形成的。沙皇俄国原来的疆域在乌拉尔山以西，同中国相距万里。十六世纪末，沙俄越过乌拉尔山，向东扩张。万历十二年（1584）建立西伯利亚总督。1643年（崇德八年），波雅尔科夫率133人携武器及大量物资越过外兴安岭，闯进我国黑龙江，到达精奇里江（今结雅河）的发源地，在中国领土上烧杀抢劫达三年之久，激起达斡尔等人民的英勇抵抗，他们给侵略者以沉重的打击。侵略者狼狈逃回雅库次克。
1650年（顺治七年），沙俄派哈巴罗夫率领一百多人，装备大炮，侵入黑龙江流域，遭到清军的沉重打击。顺治九年（1652）二月，驻守宁古塔梅勒章京海色奉命率兵围攻哈巴罗夫一伙于乌扎拉村。当地人民前来助战，打死打伤哥萨克八十多人，重伤哈巴罗夫。乌扎拉村之战，揭开了中国军民联合抗俄的序幕。乌扎拉村之战后，由斯捷潘诺夫统领哥萨克侵略军。清朝廷于1653年加强了宁古塔的防务，顺治十一年（1654）五月，斯捷潘诺夫乘船窜入松花江口，抢割大量庄稼，逃往江口下游过冬。清政府为维护领土主权，决定在原设宁古塔副都统之上，增设宁古塔昂邦章京（即宁古塔将军），派战功卓著的沙尔虎达驻守宁古塔，狠狠打击了入侵的沙俄匪徒。是年六月，沙尔虎达统中朝军队750人，乘船驶入三姓以东的尚坚乌黑，进攻俄军。清军“择占江边地势最高处结阵”，“依蔽而放炮”。斯捷潘诺夫一伙遭到出其不意的袭击，仓皇窜离，溯江而上，龟缩到呼玛尔河口，筑堡过冬。顺治十二年（1655）春，清廷由京师派遣由固山额真明安达礼统帅的清军进抵呼玛尔堡，大败俄军。后清军因给养不继撒军。然而，沙俄侵略中国的野心不死，1656年7月，巴什科夫率556名侵略军从叶尼塞斯克出发，1658年，重占尼布楚，并以尼布楚作为据点，进一步占领了雅克萨，严重地威胁了清朝东北边防的安全。面对沙俄侵略者的烧杀劫掠，清廷决定派兵，驱逐“罗刹”，收复失地。1660年，黑龙江中下游的匪徒全部肃清。
1685年正月，清廷命令黑龙江将军萨布素等率领军队开往雅克萨，6月24日，清军合水陆两军夹攻雅克萨，连攻三日，俄军投降。清军摧毁了俄军所筑的城防工事后，回军瑷珲。得知清军全部撤离消息后，俄军再次侵占雅克萨。康熙二十五年（1686）六月初，黑龙江将军萨布素奉命率领二千清军，水陆并进，包围雅克萨城。俄军再次出兵，经过三个月的围攻，俄军死伤过重，无力再战，俄国政府遣使至北京“请清释雅克萨围”，表示接受政府提出的通过谈判解决中俄边界问题的倡议。清廷下令解除对雅克萨的包围。翌年秋，彭春等率军撤离雅克萨，回瑷珲驻防。沙俄被迫接受清朝提出的和平谈判。
1689年，中俄谈判在尼布楚举行。清廷首席代表是索额图，沙俄首席代表是费奥多尔·阿列克耶维奇·戈洛文。谈判于8月22日开始，双方使团完全是独立自主的，按照对等的原则进行谈判，争论焦点是尼布楚与雅克萨的归属。中国方面同意让出尼布楚，俄国最后也同意撤出雅克萨，其他题又经过了一系列艰难曲折的谈判。在双方议界的过程中，中国代表始终采取主动的态度，对边界的主张逐步由贝加尔湖东岸退到尼布楚，再由尼布楚退到格尔必齐河。而俄国代表开始竟无理要求全部占有黑龙江左岸的中国领土，遭到中国使团的严肃驳斥，最后理屈词穷，只好撤回无理要求，同意中国使团的方案，双方终于以东经118度10分的格尔必齐河为界达成协议，到9月6日达成协议为止，谈判共进行了14天。
《中俄尼布楚条约》是中俄两国在平等的基础上签订的第一个条约。条约共六条，主要对中俄东段边界的划分、越界侵略和逃人的处理、中俄贸易往来进行了规定。《中俄尼布楚条约》规定：“以流入黑龙江之绰儿纳河，即鞑靼语所称乌伦穆河附近之格尔必齐河为两国之界。格尔必齐河发源处为石大兴岭（即今外兴安岭），此岭直达于海，亦为两国之界：凡岭南一带土地及流入黑龙江大小诸川，应归中国管辖；其岭北一带土地及川流，应归俄国管辖。惟界于兴安岭与乌第河之间诸川流及土地应如何分划，今尚未决，此事须待两国使臣各归本国，详细查明之后，或遣专使，或用文牍，始能定之。又流入黑龙江之额尔古纳河亦为两国之界；河以南诸地尽属中国，河以北诸地尽属俄国。凡在额尔古纳河南岸之墨里勒克河口诸房舍，应悉迁移于北岸”。“俄人在雅克萨所建城障，应即尽行除毁。俄民之居此者，应悉带其物用，尽数迁入俄境”。“此约订定以前所有一切事情，永作罢论。自两国定好已定之日起，嗣后有逃亡者，各不收纳，并应械系遣还”。“现在俄民之在中国或华民之在俄国者，悉听如旧”。“自和约已定之日起，凡两国人民持有护照者，俱得过界来往，并许其贸易互市”。“和好已定，两国永敦睦谊，自来边境一切争执永予废除，尚各严守约章，争端无自而起”。最后载有：此约将以华、俄、拉丁诸文刊之于石，而置于两国边界，以作永远界碑。
《中俄尼布楚条约》的签订具有重大的历史意义，它从法律上明确肯定中国对黑龙江流域的领土主权，明确划分中俄两国的东段边界，收复了被俄国侵占的一部分领土，制止了俄国对黑龙江地区的进一步侵略扩张，为中俄两国之间发展正常关系奠定了基础。订约以后，大约一个半世纪之久，中俄东段边界没有发生大规模的武装冲突。
清朝与朝鲜两国以鸭绿江、图们江为界。清初，关于鸭绿江、图们江之间的界线尚不十分明确，因此，康熙五十一年（1712），派打牲乌拉总管穆克登前往查边，并咨告朝鲜国王，朝鲜国王为此委派接伴使权尚游（后由朴权代往）、观察使李善溥予以照应。
同年5月15日，穆克登等登上长白山顶，审视中朝界河鸭绿、图们两江之发源处。发现两江皆发源于分水顶（小白山顶），西流成鸭绿江源，东流成图们（土门）江源（长白山上江源有三，中流为红丹水）。穆克登遂于分水岭处勒石为记，内容为：“大清乌喇总管穆克登，奉旨查边，至此审视，西为鸭绿，东为土门，故于分水岭上勒石为记。”石高2．2尺，宽1．5尺。
穆克登在查看中，发现长白山分水岭上图们江源至朝鲜茂山附近约百里路段，不见水痕，分不出国界，易使两国人等越境。遂于5月28日，咨朝鲜接伴使朴权，建议两国在这一地带设立界栅，标明边界，“为查边事，我亲至白山，审视鸭绿、土门两江，俱从白山根底发源，东西分流、原定江北为大国之境，江南为朝鲜之境，历年已久，可置不议，在两源分水岭中立碑。从土门江之源顺流而下审视，流至数十里，不见水痕，从石缝暗流，至百里方现巨流于茂山。两岸草稀地平，人不知边界，所以往返越境，结合路径交杂。故此与接伴使、观察使同议，于茂山、惠山相近此无水之地，如何设立坚守，使众人知有边界，不敢越境”。（吴禄贞《延边边务报告》第5章）
6月2日，朝鲜接伴使朴权复书表示赞同，“查大人查明交界，分水岭上立碑为标，又虑土门江源暗伏潜流，有欠明白，以立栅便宜俯视询问。职等以木栅非长久之计，或筑土，或筑石，或树栅，趁农歇始役，虽至二三年后完毕，亦且无妨”。并称：“既已定界之后，则立标之时，似无烦大国人监视。随便始役，虽至二三年完毕，亦且无妨。”界标在朝鲜单方修筑时，朝鲜方面竟将作为界标的土石堆修向四道白河东侧，即今安图境内二道江；原本决定向茂山方向建立的界标，却修向安图的松江方面。这为以后的边界争议留下隐患。