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一、免疫机制
1.细胞免疫机制:T细胞介导的细胞免疫反应在PM/DM,特别是在PM的免疫病理损伤过程中发挥重要的作用,将实验性自身免疫性肌炎动物的淋巴细胞转给同种异体动物,受体动物可出现与供体动物类似的肌炎表现,这表明肌炎可通过淋巴细胞被动转移,提示细胞免疫在肌炎发病过程中的作用。病理可见,在PM/DM患者受累的肌纤维周围有大量的T细胞浸润,在PM中,表达MHC-1抗原的肌纤维周围有大量的CD8 + T细胞和巨噬细胞浸润,这种T细胞呈单克隆增殖且有很强的肌细胞毒性,被称为肌炎特异性CD8 + T细胞(myositis-specific CD8 + T cells,MS-CD8 + T),炎症肌组织内上调的细胞因子、趋化因子及黏附分子加强了这种T细胞从血液循环向肌组织内的转移,肌组织内的MS-CD8 + T通过抗原特异性受体及协同刺激分子与肌纤维结合,而后分泌大量的穿孔素、粒酶及粒溶素而直接造成肌细胞的损伤,这可能是PM发病的主要机制,同时也意味着细胞免疫在PM的发病中起主要作用。DM患者的穿孔素在T细胞中呈弥漫性分布,但在PM患者中,与肌细胞接触的CD8 + T细胞中,43%的细胞分泌的穿孔素呈偏向性分布,集中于与肌细胞接触的一侧,由此推测DM中T细胞可能是被非特异性活化,而在PM中T细胞具有抗原特异性,识别肌细胞表面抗原,分泌穿孔素等杀伤靶细胞。另外有研究发现MS-CD8 + T细胞对肌细胞的损伤机制可能与泛素-蛋白酶体系统的降解作用关系密切。MS-CD8 + T细胞能产生并分泌大量的蛋白酶体,这种蛋白酶体对肌纤维有明显的降解破坏作用。
2.体液免疫机制:PM/DM患者常有多克隆的高球蛋白血症,部分患者血清中存在多种自身抗体如肌炎特异性自身抗体(抗氨基酰tRNA合成酶抗体、抗扰信号识别颗粒抗体、抗Mi-2抗体)和肌炎相关性抗体(抗核抗体、类风湿因子、抗肌红蛋白抗体等),DM外周血中常含有大量RP105阴性B细胞,它们是一类高度活化且分化良好的B细胞,表型为CD95 + 、CD86 + 、CD38 + ,分泌免疫球蛋白。用免疫荧光法可测出DM患者的皮肤和肌肉的血管壁上有IgG和IgM沉积,这些均表明体液免疫在DM发病过程中的重要性。免疫系统活化后,被激活的巨噬细胞、单核细胞及树突状细胞产生以IL-1α/β和TNF-α为主的促炎性细胞因子。这些细胞因子可促进炎症细胞活化,包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞及其他抗原提呈细胞的移动、分化及成熟。在DM中,自身抗体攻击皮肤或肌束周围的毛细血管内皮细胞,激活补体C3而启动补体活化途径,继而形成C5b-9膜攻击复合物,沉积于内皮细胞而产生炎症反应,在DM患者坏死肌纤维及非坏死性肌纤维血管中均可见C5b-9的沉积。补体沉积可导致内皮细胞溶解、毛细血管内微血栓形成及毛细血管坏死、趋化以CD4 + T细胞和B细胞为主的单核细胞在血管周围浸润而形成血管炎症反应和缺血性肌坏死,最终导致皮肤损害或肌束周围肌纤维萎缩。这意味着体液免疫在DM的发病中起主要作用。
二、非免疫介导机制
骨骼肌炎性细胞浸润的程度与肌无力的程度缺乏相关性,因此,非免疫介导机制有可能参与肌纤维损伤。有研究证实PM/DM患者肌肉组织中有主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)类抗原分子异常表达,以MHC-Ⅰ类分子更突出。正常人肌纤维不表达MHC-Ⅰ抗原。MHC-Ⅰ分子早期弥漫分布在肌细胞表面,包括远离炎症浸润的区域,是PM的一个明显特征。有研究通过定量和比较PM和非免疫性肌病中MHC-Ⅰ免疫染色表达的强度,证明MHC-Ⅰ表达在PM诊断中的敏感性(90%)和特异性(>95%)。在该研究中还发现即使经过短期免疫抑制治疗(<4周),MHC-Ⅰ表达的敏感性和特异性不变,可以看出MHC-Ⅰ对PM的诊断学价值。MHC-Ⅰ/CD8复合体的存在对于PM的诊断具有重要价值。在DM中,MHC-Ⅰ分子通常表达于束周区域,或在受损肌纤维表面。MHC-Ⅰ分子表达的加强,增加了CD8 + T细胞的杀伤作用。Nagaraju等研究发现炎症性肌病患者骨骼肌纤维表面及其内质网MHC-Ⅰ上调,炎症性肌病患者肌组织内内质网应激反应、葡萄糖调节蛋白-78途径及内质网超负荷反应3条通路被激活。这些结果表明内质网负荷表达可能是炎症性肌病骨骼肌损伤及功能障碍的非免疫机制。
随着对PM/DM发病机制研究的不断深入,各种新的细胞因子不断被发现。最近,一种新的细胞因子—趋化样因子(chemokine-like factor,CKLF)被发现,它对许多炎性细胞都具有趋化效应,在肌细胞内及肌管中的表达不同,凝血酶可能是其中较强的调节剂。CKLF在再生的肌纤维中免疫组化染色阳性,它可能是炎症性肌病中肌纤维再生的一个较好的标志。随着研究的不断深入,新的方法不断被采用。一项采用微数列方法的研究发现,类浆细胞和树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells)在PM/DM的肌组织中大量存在,它是专职产生IFN-1α/β的细胞。在DM肌组织和血液中,IFN-1大量表达,这与疾病的活动性有关,阻断IFN-1α/β通路可能会为DM的治疗带来新的途径。