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多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)确切的病因尚不清楚,但大多数学者认为PM/DM是环境因素作用于遗传易感者而产生的;另外,尚与自身免疫及血管病变有关。
一、遗传因素
PM/DM的发生可出现家族聚集现象,且大部分有家族聚集性的患者,其同一家族的临床类型几乎完全相同,提示遗传基因在PM/DM发病中的作用。已有许多的研究证实HLA-DRB1*0301及与它连锁的等位基因DQA10*501是与PM/DM关联的主要遗传易感基因,HLA-DRB1*07则是PM的保护基因,同时又是DM的致病基因。HLA-Ⅱ单倍体因其在幼年型皮肌炎(juvenile dermatomyositis JDM)发病中的重要作用而受到关注,其与临床表现及血清学改变之间的关系正在被研究,它可能是预测JDM病情与疾病亚型的一个较好指标。除了HLA基因外,某些非HLA基因在PM/DM的发病机制中可能也扮演着重要的角色,如免疫球蛋白基因、细胞因子及其受体基因、T细胞受体基因等。Rider等分析了编码IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)基因的可变数量串联重复(variable number tandem r epeat,VNTR) 的多态性发现编码IL-1Ra的IL1RNA1等位基因与白种人的儿童DM有关联。Pachman等报道在儿童DM中肿瘤坏死因子α(TNFα)的启动子区域的TNFα-308A等位基因比正常对照更常见,携带TNFα-308A等位基因的患者需要更长时间的免疫抑制剂治疗,发生钙化及毛细血管闭塞更常见,肌肉活检标本中TNF-α表达比携带TNFα-308G等位基因的对照要高(P=0.001)。另外,Ichikawa等报道了1例DM患者存在补体C9的遗传缺陷,推测补体的缺陷可能与DM的发病有关。
二、环境因素
1.感染性环境因素:已发现多种病原体,包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等的感染可能与PM/DM的发生有关,特别是与病毒感染的关系更密切。尤其是儿童患者,多有上呼吸道感染史或因上呼吸道感染而使皮肌炎加重、活动或复发。有报告对本病患者皮肤及肌肉的电镜研究发现细胞核内、血管内皮细胞、血管周围的组织细胞及成纤维细胞的胞浆和核膜内有管状结构小体,颇似粘病毒,但未能将病毒成功分离。实验研究表明柯萨奇病毒可诱导动物实验性肌病的发生,病理表现与人类肌炎相似,人感染流感病毒和柯萨奇病毒后也可出现肌病的表现。
(1)细小病毒B19:Crowson等报道了DM患者在发病前有细小病毒B19的前驱感染史,并且在患者的皮肤中用PCR方法检测到细小病毒B19的基因,而正常对照中未检测到,因此推测细小病毒B19的感染在DM的发病中可能起作用。
(2)丙肝病毒:Villanova等在1例有肌炎症状的丙型肝炎患者的肌肉中发现有T细胞浸润和主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类分子表达上升,还发现存在丙型肝炎的RNA,因此推测丙肝病毒参与了肌炎的发病。
(3)Zoll等将柯萨奇病毒-B1导入小鼠,造成了与人类肌炎相似的临床和病理改变,Davis用流感B病毒接种到小鼠中,使小鼠产生了肌炎的病理表现。因此有理由相信病毒感染(包括柯萨奇病毒、丙肝病毒、流感病毒、人T细胞淋巴瘤病毒-1、EB病毒和HIV)可能与DM或PM的发病有关。且病毒感染可能是触发肌炎的因素之一。另外,本病春季和夏季好发,可能和暴露在阳光下可诱发细胞产生TNF-α有关。暴露在阳光下时间越长,紫外线诱导的免疫失调发生皮肌炎的可能性越大,出现抗Mi-2抗体阳性,该抗体出现与HLA-DRB1*0701相关。
2.非感染性环境因素:有相当多的非感染性环境因素被认为与肌炎的发病有关,其中D-青霉胺引起的肌病与PM很相似,但这些患者与特发性肌炎患者的遗传风险因素并不相同,提示遗传因素与环境因素的相互作用在肌炎的发病中相当重要。此外,还有糖皮质激素、齐多夫定和3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂也会诱发肌病,尽管他们在临床上与特发性肌炎相似,但在组化上仍可区别。硫普罗宁、抗甲状腺药、α-干扰素、白介素-2、非甾体消炎药、西咪替丁、选择性β受体激动剂、磺胺类等亦有引起多发性肌炎或皮肌炎的个案报道。此外,还有其他的非感染性环境因素,如硅胶被认为与肌炎的发病有关,但仍需更多证据支持。
三、自身免疫异常
PM/DM临床上与系统性红斑狼疮及硬皮病有许多共同之处,亦可测出某些器官非特异性自身抗体如类风湿因子等,随着自身抗体的深入研究,发现患者体内存在多种抗体,可分为肌炎特异性自身抗体和肌炎相关性抗体两大类。其中,肌炎特异性抗体主要包括抗氨基酰tRNA合成酶抗体、抗扰信号识别颗粒抗体和抗Mi-2抗体等三大类。抗氨基酰tRNA合成酶抗体的出现与PM/DM的临床亚型—抗合成酶综合征密切相关。肌炎相关性抗体包括抗核抗体,常见的为细斑点核型。另外部分患者血清中还可检测出抗肌红蛋白抗体、抗肌球蛋白抗体、抗肌钙蛋白或抗肌球蛋白等非特异性抗体。在并发恶性肿瘤的患者,将其自身瘤体浸出液作皮内试验呈阳性反应,被动转移试验亦为阳性。认为肿瘤组织可作为机体自身抗原,与肌纤维、腱鞘、血管等有交叉抗原性,与产生的抗体发生交叉抗原—抗体反应而发病。近年来,发现在皮肌炎和多发性肌炎的发病过程中细胞免疫可能起主要作用,认为是对横纹肌的一种细胞免疫反应。许多实验证明,以淋巴细胞为中介的对肌组织的细胞毒作用可被抗淋巴细胞血清及免疫抑制剂所抑制。在活动性病例类肌组织抗原刺激患者淋巴细胞转化试验阳性;患者周围血淋巴细胞对胎儿骨骼肌具有细胞毒作用,而对照者无此效应,甲泼龙能抑制这种细胞毒作用。Dankin发现活动性肌炎患者杀伤性T淋巴细胞在单层鸡胚肌肉上直接杀死细胞。此外,还发现多发性肌炎患者可存在体液性免疫缺陷,而致疾病发生。
四、血管病变
血管炎多见于儿童型皮肌炎,广泛的血管病变导致横纹肌缺血、肌纤维坏死,PM/DM的肌肉内血管壁可有免疫复合物沉积,毛细血管基底膜增厚。