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顺治元年甲申五月，福王僭立于江南，进马士英东阁大学士，仍督凤阳。士英大怒，阴令刘泽清、高杰疏趋史可法督师淮扬。可法出，士英遂入阁，掌兵部事。
八月，中旨传升张有誉为户部尚书。时欲起用阮大铖，故先以清望传升有誉。
吏部尚书张慎言罢。士英虑慎言秉铨，大铖终不能起，乃令刘孔昭、汤国祚、赵之龙等攻去之。
马士英奏荐逆案阮大铖以知兵，赐冠带陛见。初，大铖被斥，居江宁，与士英及守备太监韩赞周深相结。福王僭立，赞周屡称大铖才，王固已心识之。及士英以边才荐，遂命陛见。高弘图请下九卿会议，士英曰：“会议则大铖必不得用。”弘图曰：“臣非阻大铖，旧制，京堂必会议。”姜曰广亦如弘图言。士英遂言：“魏忠贤之逆，非闯贼可比。弘图、曰广于己所爱者，即曰先帝无成心，于己所恶者，即曰成案不可翻，欺罔莫甚于是。”刘宗周言：“祖宗故事，九列大僚必用廷推。”郭维经言：“案成先帝之手，今将此案抹杀，起用大铖，赫赫英灵，恐有余恫。”罗万象言：“辅臣荐用大铖，或以愧世无知兵者，然大铖实未知兵。”詹兆恒言：“先帝异变，百姓莫不洒血搥胸。近闻燕齐之间，士绅皆白衣冠，聚兵以图复仇。一旦忽翻前案，召用大铖，岂不上伤在天之灵，下短忠义之气？”吕大器、熊汝霖、万元吉、陈良弼、王孙蕃、左光先、尹民兴等各疏力争。于是士英为大铖奏辩，力攻曰广、大器等。月余，遂以中旨授兵部添注右侍郎。
湖广巡按御史黄澍入贺，面纠士英奸贪不法，且言尝受献贼伪兵部尚书周文江贿，罪当斩。承天守备太监何志孔复前助澍。士英跪乞处分，澍直前举笏挈其背。士英佯称疾，而阴赂内阉田成、张执中等，言：“王非士英不得立，今逐之，是背旧恩也。且士英在阁，主上可以优闲；士英若去，谁复有念主上者？”王遂谕留士英。澍连上十疏，称自古未有奸臣在朝，而将帅能立功于外者。又言：“自魏珰窃窥神器以来，实酿今祸。附逆之人与荐逆之人，皆有贼心，乞悬诸日月，以除魍魉。”王不听，谕澍还楚。
十月，以逆案杨维垣为通政使。
镇国中尉、侯考吏部朱统疏纠姜曰广，词连史可法、吕大器等。礼科给事中袁彭年疏言：“中尉有奏请，先启亲王参详可否，然后给批赍奏。若俟考吏部，则与外吏等，应从通政司封进。今何径何窦，直达御前？宜加禁戢。”通政使刘士桢言：“曰广劲骨戆性，守正不阿，居乡立朝，皆有公论。统何人？不由职司，飞章越奏，此真奸险之尤，岂可容于圣世者！”皆不听。先是，吕大器奏士英卖官鬻爵，败法乱纪诸罪，而曰广事事与士英为忤，故士英授意诘之。大器予告去，曰广降调，而换授统为行人。
内批予卦疆失事太监孙呈琇原官，章正宸疏争，不听。
卿史祁彪佳论诏狱、廷杖、缉事三大弊，票拟革禁发改。高弘图言：“拟票发改，不审内廷何人主持，使正论不容若此。”王切责弘图，寻予告去。
内传以张捷为吏部尚书。
例转科道陆朗为佥事，黄耳鼎为副使，内批留用。
加翼戴恩，进士英太子太师、荫锦衣卫指挥佥事。九月，叙江北功，加少傅，兼太子太师、建极殿大学士。十二月，以南临恩，进少师。明年二月，叙殿工恩，进太保。
罢浙江巡抚黄鸣俊，降调浙江巡按任天成，以许都余党复叛故也。并议前任巡按左光先罪。光先系光斗弟，与大铖世仇，又首劾士英、大铖，故借事陷之。苏松巡抚祁彪佳言：“许都之变，实发于东阳，义乌、浦江皆无坚城。光先事竣出境，闻变复还，调兵措饷，宵夜经营。变起不一月，元凶授首。既不录其功，岂可反以激变罪之乎？”于是士英、大铖并恨彪佳，遂嗾御史张孙振论其好贪，罪之。
起越其杰巡抚东莱。其杰以贪遣戍，以士英妹婿起用。
召降献贼刘侨至京补原官。侨以玉杯古玩进张献忠，即用为锦衣都督。左良玉复蕲、黄，侨削发逃去。士英纳侨贿，遂复原官。
士英请免府州县童生应试，分上中下户纳银若干，即赴院试。又行纳贡助工等例。于是，民间有“扫尽江南金，填塞马家口”之谣。
布衣何光显上疏请诛士英。诏戮于市，籍其家。
以楚宗朱盛浓为池州府推官。盛浓疏劾御史黄澍毁制辱宗、贪赃激变，故士英擢之。立命逮澍；江督袁继咸为申理，乃止。澍匿左良玉军中，良玉由是有隙。
二年乙酉二月，以阮大铖为兵部尚书，赐蟒服。大铖虽长兵部，专职江防，军事一切不问。引所善蔡琛、唐世济、张孙振、袁弘勋等，布列要路，挠六部权。任刘应宾文选，浊乱铨政。擢私人林有本、王锡衮等二十余人为给事御史。江督袁继咸荐邓林奇为总兵，大铖索贿既足，始给敕印。白丁隶后贿至，立跻大帅，时有“职方贱如狗，都督满街走”之谣。
赐中书舍人林翘一品武衔。翘善星术，决士英必大用。士英荐授中书舍人，寻躐一品武衔，蟒服趋事。
以被勘杭州府推官黄端伯为礼部主事。端伯入京，称姜曰广逆谋有状，故有是擢。
以杨维垣为左副都御史。大铖得志，专务报复，与维垣谋，尽杀东林、复社诸人。时有狂僧大悲，出语不类，为总督京营戎政赵之龙所获，下诏狱。大铖因与维垣及张孙振谋，令引诸人拥潞王，则一网可尽。因造十八罗汉、五十三参之目，海内人望无不备列，纳之大悲袖中。大狱将兴，会上游告急而止。
仓场尚书贺世寿、佥都御史郭维经告病去，大铖密遣人劫之江中。
杀礼部主事周镳、原任武惠道雷演祚。镳，锺从兄，以附东林，而演祚与大铖有隙，因于从逆案内奏二人宜连坐，遂杀之。
四月初一日，命各衙门印文尽去“南京”二字。礼部管绍宁印被窃，谋于士英，因请于王，各衙门俱改铸另给。
初四日，宁南侯左良玉举兵东下，驰疏云：“窃见逆贼马士英出自苗种，性本凶顽。臣身在行间，无日不闻其罪状，无人不恨某奸邪。先帝皇太子至京，道路汹传，陛下屡发矜慈，士英以真为假，必欲置之于死而后快。臣前两疏，望陛下从容审处，犹冀士英夜气稍存，亦当剔肠悔过，以存先帝一线。不意奸谋日甚一日，臣自此不与奸贼共天日矣。臣已提师在途，将士裂目指发，人人思食其肉。臣恐百万之众，发而难收，震惊宫阙，且声其罪状，正告陛下，仰祈刚断，与天下共弃之。自先帝之变，人人号泣，士英利灾擅权，事事与先帝为难。钦案先帝手定者，士英首翻之；《要典》先帝手焚者，士英修复之。思宗改谥，明示先帝不足思，以绝天下报仇雪耻之心，罪不容于死者一也。国家提衡文武，全恃名器鼓舞人心。自贼臣窃柄一来，卖官鬻爵，殆无虚日，都门有职方贱如狗，都督鑱肿□（此处原文为方框字）之谣。如越其杰以贪罪遣戍，不一年而立升巡抚；张孙振以赃污绞犯，不数月而夤缘仆少；袁洪勋与张道，皆诏狱论罪者也，借起废竟复原官；如杨文骢、刘泌、王燧、黄鼎、赵书办等，或行同犬彘、或罪等叛逆，皆用之于当路。凡此之类，直以千计，罪不容于死者二也。阁臣司票拟，政事归六部，至于兵柄，尤不得兼握。士英已为首辅，犹复掌枢，是弁髦太祖法度。且又引其腹心阮大铖为添设尚书，以济其篡弑之谋。两子枭獍，各操重兵以为呼应，司马昭复见于今日，罪不容于死者三也。陛下选立中宫，典礼攸关，士英居为奇货，先择其尤者，以充下陈，罪通于天。而私买歌女，寄养阮大铖家，希图进选，计乱中宫，阴谋叵测，罪不容于死者四也。陛下即位之初，恭俭神明，士英百计诓惑，进优童艳女，损伤德盛，每对人言，恶则归君，罪不容于死者五也。国家遭此大难，须宽仁慈爱，以收人心。士英自引用阮大铖以来，睚眦杀人，如雷演祚、周镳等，煅炼周内，株连蔓引。尤其甚者，借题三案，深埋陷阱，将生平不快意之人，一网打尽，令天下士民重足解体，罪不容于死者六也。九重秘密，岂臣子所敢言。士英遍布私人，凡陛下一言一动，无不窥视。又募死士，窜伏皇城，诡名禁军，以观陛下动静，曰废立由我，罪不容于死者七也。率土碎心痛号者，先帝殉难，皇子犹存，前此定王之事，海内至今传疑未已，况今皇太子授受分明，臣前疏已悉。士英乃与阮大铖一手握定，不是天道神明，不畏二祖列宗，不畏天下公议，不畏万古纲常，忍以先帝已立七年之嗣君，为四海讴歌讼狱所归者，附之幽囚，天昏地惨，神人共愤。凡有血气，皆欲寸磔士英、大铖等，以谢先帝。此非臣之私言，诸将士之言也。非独臣标将士之言，天下忠臣义士愚夫愚妇之公言也。伏乞陛下立将士英等肆诸市朝，传首四方，用抒公愤。臣等束兵计刻以待，不禁大声疾呼，激切以闻。”士英大惧，专理部事，不入直。左兵由九江、安庆至建德，顺流而下。士英遣朱大典、阮大铖、黄得功、刘孔昭等御之，而撤刘良佐等以从。时大兵已过山东，徇徐州，下毫、泗，史可法血疏告急。大理少卿姚思孝、御史乔可聘、成友谦等皆云良玉非叛，请无撤江北兵。十九日，王谕士英：“左良玉师不该兴兵逼南京，然看他本上原不曾反叛，如今还该守淮扬，不可撤防江兵。”士英厉声指诸臣言：“此皆良玉死党为游说，其言不可听。宁可君臣同死于清，不可死于左良玉手，有异议者斩！”王嘿然。未几，良玉死，左梦庚败于采石。论功，晋大铖太子太保。
五月，王师渡江，围江宁，王奔芜湖。士英以黔兵与大铖奉太妃走浙江。兵至广德州，知州赵景和言：“彼不奉王而奉太后，诈也。”闭门拒守。士英攻破之，杀景和。至绍兴，绍人犹未知王存亡。原任九江佥事王思任因上疏言：“战斗之气，必发于忠愤之心；忠愤之心，必发于廉耻之念。事至今日，人人无耻，在在不愤矣。所以然者，南都定位以来，从不曾真真实实讲求报雪也。主上宽仁有余，刚断不足，心惑奸相马士英爰立之功，将天下大计尽行交付。而士英公窃大阿，肆无忌惮，窥上之微而有以中之。上嗜饮则进醽醁，上悦色则献妖淫，上喜音则进优鲍，上好玩即奉古董，以为君逸臣劳。而以疆场担子一肩卸与史可法，又心忌其成功，而决不照应之。每一出朝，招集无赖，卖官鬻爵，攫尽金钱，四方狐狗辈愿出其门下者，得一望见，费至百金；得一登簿，费至千金。以至文选、职方，乘机打劫；巡抚、总督，见兑即题，其余编头、修脚服锦横行者，不在话下矣。所以然者，士英独掌朝纲，手握枢柄，知利而不知害，知存而不知亡，朝廷笃信之，以至于此也。兹事急矣，政本阁臣，可以走乎？兵部尚书可以逃乎？不战不守，而身拥重兵，口称护太后之驾，则圣驾独不当护耶？一味欺蒙，满口诡说，英雄所以解体，豪杰所以灰心也。及今犹可呼号泣召之际，太后宜速趋上照临出政，断酒绝色，卧薪尝胆，立斩士英之头，传示各省，以为误国欺君之戒。仍下哀痛罪己之诏，以昭悔悟，则四方之人心犹可复鼓。”又上书士英言：“阁下政本自由，兵权独握，只知酒色逢君，门墙固党，从不讲战守之备，以致乘舆播迁。谋国至此，即喙长三尺，何以自解？以愚上计，莫若明水一盂，自刎以谢天下。若仍逍遥湖上，潦倒烟霞，效贾似道之故辙，千古笑齿已经冷绝。再不然如伯嚭渡江，则我越乃报仇雪耻之邦，非藏垢纳污之地，职当先赴胥涛，乞素车白马以拒阁下。”至杭州，熊汝霖责士英当从王，士英无以应。杭州破，士英走钱塘。王师追蹑之，斩其五百级。
鲁王监国绍兴，张国维首参士英误国十大罪。士英惧，不敢入朝，而依方国安于严州。时大铖投朱大典于金华，士民檄逐之，乃亦送于国安军。未几，王师复败士英兵于余姚，国安兵于富阳。已，士英率众渡江窥杭州，复大败。
三年丙戌六月，王师渡钱塘江，士英、国安计劫鲁王来献，王脱去。阮大铖同谢三宾、宋之晋、苏壮等来降。
唐王僭立于福州，士英拥兵求入关。王以其罪大，不许。
八月，王师讨湖贼吴易，并获士英，诏俱斩之。而野史则云士英遁至台州，来降于王师。已，大兵执唐王于顺昌，搜龙扛，得士英、大铖及方国安父子、方逢年请驾出关为内应疏，在已降后。大铖方游山，自投崖死，仍戮尸，斩士英等四人于延平城下，妻子给赐兵丁。