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杨素驻扎永安，造大舰，取名五牙，上面再起楼五层，高百余尺，左右前后设置六根桅竿，各高五十尺，每舰可容战士八百人，舰上旗帜飘扬，次等的取木木木名黄龙，每舰可容兵卒一百人自此以下则平乘、舴艋等各有等级。到大举伐陈时，以杨素为行军元帅，率领战舰驶向三峡。到达流头滩，陈朝将领戚欣以青龙舰百余艘，屯兵数千人，驻守狼尾滩，以阻止隋军进军通道。狼尾滩形势很险要，诸将都觉得很不好攻打。
杨素说：“胜败大计，就在这一次了。假如白天出发，他们能看得见，滩流迅猛，舰船不由人控制，我们就会失利。”于是以夜色为掩护，杨素亲自率黄龙数千艘，令战士口中街枚悄悄而下，派遣勇士领步兵从南岸攻击戚欣别栅，令大将军刘仁恩率骑兵向白沙北岸进发，天亮前发起攻击，戚欣败走。陈兵全被俘虏之后，加以慰劳后遣散，秋毫无犯，陈人很高兴。杨素率领水军东下，船舰布满江上，旌旗兵甲和阳光交相辉映。
杨素坐在平乘大船上，容貌魁梧，容光焕发，陈人望见他威风凛凛，说：“清河公就是江神。”陈守江大将，从北岸凿岸石，系铁索三条，横截上流，以阻止战船通过。杨素和刘仁恩登陆，共同发兵攻打陈军的营栅。陈军队至夜溃败，杨素除去所设铁索。陈水军大将吕仲肃又占据荆门的延州，阻拦隋军。杨素派千人，乘五牙舰船四艘，以柏木桅竿击碎敌舰十余艘，大败敌军。俘获甲士二千余人，吕仲肃单身逃脱。后主陈叔宝遣信州刺史顾觉镇守安蜀城，荆州刺史陈纪镇守公安，他们都惧怕杨素而退走。巴陵以东，没有人敢据守。陈湘州刺史兵阳王陈叔也害怕了，派使者请求投降。
杨素顺流而下至汉口，和秦孝王杨俊会合，最后攻灭陈朝。杨素得胜返朝，拜荆州总管，进爵郢国公，食邑三千户，并食长寿县千户。以杨素子杨玄感为仪同，杨玄奖为清河郡公，赐绢千匹，粟万石，加以金宝，又赐陈后主的妹妹和女妓十四人，封越国公。不久拜纳言，一年以后，转内史令。后来江南人李棱等聚众作乱，大股的有数万人，小股的也有数千人，相互呼应，杀害长官。
隋文帝以杨素为行军总管，率兵讨伐。朱莫问自称南徐州刺史，以大兵占据京口，杨素率领舟师从扬子津进攻，击败朱莫问晋陵顾世兴自称太守，和他的都督鲍迁等又来抵抗，杨素予以迎头痛击，活捉鲍迁，俘虏三千余人。进而攻击无锡帅叶略，又将他平定。吴郡沈玄、玄杰等以兵围困苏州，刺史皇甫绩每战不利。杨素领兵救援，沈玄为势所迫，走投南沙帅陆孟孙。杨素击败陆孟孙于松江，生擒陆孟孙和沈玄。浙江叛帅高智慧自号东扬州刺史，有舰船千艘，屯据要害，兵势凶狠。
杨素发起攻击，自早晨至交后申时，浴血奋战，把他打败。高智慧逃奔人海，杨素紧迫不舍，高智慧又战，杨素又把他战败，擒获数千人。汪文进自称天子，占据东阳，命他的同党蔡道人任司空，守东安。杨素进讨，都一一平定。又击破永嘉沈孝彻。于是率步兵向天台，直指临海郡，追逐搜捕遗漏逃逸的叛军。前后百余战，所向披靡。隋文帝认为杨素长久劳顿在外，诏令还朝。加杨素之子杨玄感为上开府，赐彩绢三千段。杨素以为余贼未灭，恐为后患，又自动请缨。文帝诏令杨素为元帅，把东南军民事务全交他办。杨素再次乘胜到会稽。在这之前，南安豪族泉州人王国庆杀刺史刘弘，据州为乱，各处亡兵都去归附。王国庆自以为海路险阻，北方人不惯舟船，因此不设兵防卫。杨素率舰船从海上来到，王国庆慌张仓猝之间弃州而逃，余党散入海岛，或守溪洞。
杨素分遣诸将，水陆追捕。曾秘密令人对王国庆说：“你的罪状，死有余辜，只有斩送高智慧，还有可能得到赦免。”于是王国庆捕高智慧送交杨素，斩于泉州。余党都来归附，江南大定。隋文帝遣左领军将军独孤陀到浚仪迎接和慰劳杨素。及到京师，慰问备至，拜杨素子玄奖为仪同，赐黄金四十斤，加银瓶，装满金钱，缣三千段，马二百匹，羊二千只，公田百顷，宅一区。代苏威为尚书右射，与高瘉专掌朝政。杨素为人巧言今色，矫揉造作，谁要和他比个高下，他都很在意。朝臣之内人们很推重高瘉。而杨素的才能优于高瘉，至于推诚体国，处事妥善，有宰相的识见风度，他却远远不如高瘉。