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秦在攻破燕都蓟城后，东方六国已有一半归入了秦国版图。秦王政开始将兵锋指向六国中最为强大的楚国。秦王政召集将领们商议攻楚的事。年轻将领李信很有把握地说：“楚国已奄奄一息，何足挂齿，小将愿以20万人马攻下郢都。”老将王翦却极冷静，他说：“攻楚没有60万兵马是不行的。”秦王政听了哈哈大笑，他以为王翦上了年纪，对于打仗之事越来越保守了，于公元前225年命李信率20万人马攻楚。可李信不是楚将项燕的对手，吃了败仗。秦王政只好亲自到王翦家中，请老将出马。王翦于次年率领60万大军南下攻楚，终于把楚军打得落花流水，还杀死了项燕，并于公元前223年占领了楚国都城寿春，俘虏了楚王负刍。楚国这个称雄一时的强国，由于几代君主的昏庸无能而积贫积弱，终于也与其他几国一样，遭遇了灭亡的命运。
在秦国攻楚的同一年（前225），秦将王贲进攻魏国，采取引黄河水灌魏都大梁（今河南开封西北）的战术，魏王假出降，魏亡。公元前221年，王贲率秦军从燕南攻入齐国都城临淄，俘虏齐王建，齐亡。就在这一年里，秦王政终于建立了中国历史上第一个中央集权的封建王朝。咸阳城张灯结彩，秦国的大臣们都在欢庆胜利，秦王政也很高兴，觉得自己比以前六国的王都要伟大，再叫“王”不能显示出自己的功德并传之后世，于是询问群臣。李斯等人建议：“古代有天皇、地皇、泰皇，泰皇最尊贵，陛下就称泰皇吧！”但秦王政还不满意，决定把“三皇五帝”综合起来，称自己为“皇帝”，而他是第一个“皇帝”，所以叫“始皇帝”。
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秦朝修建灵渠
灵渠位于今广西北部，又称零渠，是始皇三十三年（前214）修成的人工运河，它与陕西的郑国渠、四川的都江堰并称为秦代的三大水利工程。始皇三十三年，秦国军尉屠睢指挥50万秦军，分5路南下，对居住在今两广地区的南越和西瓯进行大规模的战争。为了支援征服南越和西瓯的战争，解决进攻南越秦军的供应问题，秦始皇派监禄在今广西兴安县北开凿一条连接湘水和漓水的运河，以“通粮道”，这就是著名的灵渠。灵渠选择湘水和漓水最近的地方开凿，全长34千米，沟通了江南的长江水系和珠江水系。灵渠的修成保障了秦军作战的需要，为秦军取得统一南越的胜利创造了重要条件。到始皇三十三年末，秦军终于将包括西瓯及南越在内的“百越”之地全部占领，建置南海、桂林、象郡三郡。灵渠的建成，对中原地区同南方、西南的经济文化交流起了重要作用。直到明、清时代，灵渠还被称为“三楚两粤之咽喉”。由灵渠连结起来的两大水系，南北延伸约2000千米，灵渠在世界航运工程史上留下了光辉的一页。