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汉朝的外交明星苏武去世了，但他的助手常惠还在。汉宣帝刘询本始三年（前71），经常惠穿针引线，汉朝与乌孙组成联军向匈奴发起进攻，匈奴亲王连同部下4万人成了俘虏。汉宣帝神爵二年（前60），驻守西域的匈奴日逐王因为对新单于屠耆堂不满，毅然率领部下带着西域版图归顺了汉朝。
屋漏偏逢连夜雨，船破又遇顶头风。不久，匈奴发生饥荒，继而发生分裂，以致在汉宣帝五凤元年（前57）出现了五个单于争位的局面。
经过一轮又一轮的火并，最终剩下南北对峙的两个单于。北方的单于叫郅支，是哥哥；南方的单于叫呼韩邪，是弟弟。哥哥的拥护者显然要多过弟弟，因而弟弟逐渐败下阵来。万般无奈之下，弟弟于汉宣帝甘露三年（前51）率领南匈奴全部人众牲畜向汉朝投降称臣。
长安城正月的蓝天上掠过一群北来的大雁。就在甘泉宫，汉宣帝刘询接见了远道而来的呼韩邪，宾主进行了热情友好的交谈，呼韩邪表示愿意称臣，并承诺替汉朝守卫边塞。刘询大喜，立即下旨：“允许呼韩邪迁居河套，命令大将韩昌率兵保护。必要时可以联合发动对北匈奴的反攻。”随后赐给他一枚“匈奴单于玺”。
呼韩邪附汉，不仅宣告了汉匈两大民族之间战争状态的终结，而且打破了“胡、越不受中土正朔”的惯例，开创了北方民族政权接受中原王朝领导的先河。
消息传到漠北，北匈奴郅支单于慌忙夺路西去，顺便占领了西域北部的坚昆和丁零。站稳脚跟后，他要求汉朝送还充当人质的太子。
对于已经知趣远遁的郅支，汉朝姿态很高，专门派遣使者谷吉不远千里送还太子。见到太子的郅支，猛然想起自己不战而走的屈辱，砍了使者的脑袋以解心中之郁。等到冷静下来，他才意识到闯了大祸，于是放弃了刚刚占领的坚昆，继续向远离汉边的西方逃亡。
汉元帝刘奭（shì）初元五年（前44），也就是罗马帝国的伟大首领尤利乌斯•恺撒被暗杀那年，郅支单于率领他的部下到达远西的康居。娶到康居王的女儿之后，开始以康居国的保护人自居，并将今哈萨克江布尔以自己的名字命名为“郅支城”。匈奴人还传令西域各国进贡，并封闭了驼铃声声的丝绸之路。
八年后，汉人终于出手。
大漠沙如雪，燕山月如钩。月光下的中亚大草原上，一支庞大的军队正衔枚疾进。汉朝西域都护甘肃人甘延寿和副校尉山东人陈汤冒着触犯汉律的危险，矫诏发兵，秘密调发西域各国军队，连同屯垦军共4万余人，兵分两路——南路翻越葱岭，穿过大宛国；北路穿过乌孙国，在郅支城下形成合围。
当黎明的第一缕曙光洒上绿洲，远远地，土质外壳包裹着木城墙的郅支城出现在汉朝西征军的视野里。汉将令旗一挥，大队人马风驰电掣般合围过去。
睡梦中的匈奴军人仓促应战，城池很快陷落，北匈奴从此灭亡，郅支单于在康居国东部被军侯杜勋一刀砍翻，头颅被快马传送到3300公里外的长安。自此两个不光彩的纪录被郅支写下：他是第一个被汉军在战场上砍头的单于，也是第一个身首异处、死后不能全尸埋葬的冒顿子孙。同时被俘的还有一些着黑衣、举盾牌的西方军人，据说他们是在与安息作战失败后向东方逃跑的罗马军团士兵。
大功告成的甘延寿、陈汤在给汉元帝的报告中底气十足地写道：“明犯强汉者，虽远必诛！”